Monthly Archives

september 2017

Akuttfasereaktanter og tocilizumab

Bakgrunn og relevante forelesninger:
Som vi vet fra forelesning 2 er det to ting som kan stimulere inflammasjon; infeksjoner (PAMPs) eller nekrose (DAMPs). I forelesning 11 beskrives hvordan inflammasjon kan oppstå gjennom tap av immunologisk toleranse og utvikling av autoimmun sykdom.

Inflammasjon

Inflammasjon er et resultat av et komplekst samspill mellom bl.a. leukocytter, komplementsystemet, endotelceller og cytokiner. Inflammasjon kan gi seg til uttrykk på forskjellige vis, avhengig av årsak, varighet og lokalisasjon. Eksempler inkluderer systemiske symptomer (som feber, vekttap, nattesvette), organspesifikke symptomer (som hoste, artritt, kolitt), kliniske funn (rubor, calor, dolor, tumor) og/eller endringer i laboratorieprøver.

Inflammasjonsmarkører

Når vi skal bruke laboratorieprøver til å vurdere om det foreligger inflammasjon måler vi nivåer av inflammasjonsmarkører. De vanligste inflammasjonsmarkørene er C-reaktivt protein (CRP), leukocytter og senkningsreaksjon.

Terminologi: inflammasjonsmarkører eller infeksjonsmarkører?
Forhøyede inflammasjonsmarkører forteller oss at det foreligger, nettopp, inflammasjon. Siden inflammasjon kan oppstå både ved infeksiøs stimulus (infeksjon/PAMP) og ikke-infeksiøs årsak (nekrose/DAMP, autoimmunitet) er det mer korrekt å omtale dette som inflammasjonsmarkører, og ikke infeksjonsmarkører.

Akuttfasereaktanter

Noen inflammasjonsmarkører er akuttfasereaktanter (også kalt «akuttfaseproteiner»). Dette er en fellesbetegnelse for proteiner som deler tre hovedegenskaper [1, 2]:

  • De produseres (i all hovedsak) i leveren
  • De sirkulerer i blod (og interstitiell væske)
  • Plasmakonsentrasjonen endres med minst 25% ved inflammasjon

Vi har to hovedklasser av akuttfasereaktanter; positive og negative (figur 1).

  • Positive akuttfasereaktanter: plasmakonsentrasjonen øker med ≥ 25% ifm inflammasjon
  • Negative akuttfasereaktanter: plasmakonsentrasjonen minker med ≥ 25% ifm inflammasjon

 

Figur 1. Endring i plasmakonsentrasjon av akuttfasereaktanter ved inflammasjon.

De ble opprinnelig kalt akuttfasereaktanter fordi endringen i plasmakonsentrasjonen først ble observert i forbindelse med akutte infeksjonssykdommer. Det har senere blitt klart at disse markørene også er forhøyet ved kroniske inflammasjonstilstander (som f.eks. autoimmune sykdommer og kreft), slik at prefikset akutt kan være noe misvisende [1, 2].

De vanligste akuttfasereaktantene er angitt i tabell 1. Som dere ser er CRP, ferritin, serum amyloid A, mannose-bindene lektin, fibrinogen, og komplementproteinen C3 og C4 eksempler på positive akuttfasereaktanter, mens albumin og transferrin er eksempler på negative akuttfasereaktanter.

Leukocytter og senkningsreaksjon er inflammasjonsmarkører (fordi vi bruker dem til å vurdere om det foreligger inflammasjon), men de er ikke akuttfasereaktanter (fordi dette ikke er proteiner som produseres i leveren).

Tabell 1. Utvalgte akuttfasereaktanter [2]

Hvordan endres konsentrasjonen til akuttfasereaktanter?

Ved inflammasjon produserer aktiverte immunceller cytokiner. De aller fleste cytokinervirker lokalt (autokrint eller parakrint), men noen kan også påvirke celler som ligger lengre unna inflammasjonsstedet. Et eksempel på dette er interleukin-6 (IL-6), et pro-inflammatorisk cytokin som produseres av blant annet aktiverte makrofager [3].

I tillegg til å stimulere omkringliggende immunceller (autokrint/parakrint), kan IL-6 også stimulere IL-6-reseptorer (IL-6R) på overflaten av hepatocytter i leveren (endokrint). Stimulering av hepatocyttene fører til økt produksjon av positive akuttfasereaktanter som CRP og ferritin [1, 2]. Dette fører til økte konsentrasjoner av disse proteinene i blodet, noe vi kan bruke i diagnostikk.

Det er også andre cytokiner som stimulerer produksjon av akuttfasereaktanter, men IL-6 omtales ofte som det viktigste cytokinet i denne sammenheng [2].

Funksjonen til akuttfasereaktanter

Kroppen utviklet ikke akuttfasereaktanter for at leger kunne bruke dem i diagnostikk. Akuttfasereaktantene har en rolle i immunforsvaret og har som funksjon enten å:

  • Bidra i kampen mot patogener (f.eks. CRP, C3, MBL, hepcidin), og/eller
  • Bidra i vevstilheling (f.eks. fibrinogen, haptoglobin)

Akuttfasereaktanter som primært bidrar til å bekjempe patogener vil ikke nødvendigvis være fordelaktige dersom inflammasjonen ikke er et resultat av infeksjon, slik som ved for eksempel ved nekrose (DAMPs) eller ved autoimmun sykdom. Ved en infeksjon ses en kortvarig, forbigående økning i akuttfasereaktanter (til infeksjonen er beseiret). Ved kroniske infalammatoriske sykdommer, derimot, kan man se vedvarende forhøyelse av disse proteinene, noe som kan føre til uheldige utfall som anemi og organskade (se SAA og hepcidin)

C-reaktivt protein (CRP)
CRP reflekterer ofte graden av inflammasjon, og bakterielle infeksjoner gir som regel høyere CRP-konsentrasjon enn virale infeksjoner. Denne prøven tas utallige ganger på alle sykehus, legevakter og legekontor hver eneste dag. Men hva er egentlig CRP? CRP fungerer som et opsonin (se forelesning 3) [1]. Det vil si at det kan binde til overflaten av et patogen (opsonisere), og øke sannsynligheten for at patogenet vil bli fagocytert og drept av makrofager. CRP kan også stimulere klassisk komplementaktivering, på samme måte som IgG og IgM [1]. Det betyr at CRP øker effektiviteten til det innate immunforsvaret gjennom økt fagocytose og komplement-mediert patogendrap.

Mannose-bindende lektin (MBL) og komplementproteiner
MBL kjenner vi til fra forelesning 2. Det er proteinet som kan binde til mannose (et polysakkarid som ofte uttrykkes på overflaten av patogener, men ikke på overflaten av våre egne celler) og stimulere MBL-mediert komplementaktivering. Både MBL og komplementproteiner (som C3, C4, faktor B) er positive akuttfasereaktanter, noe som øker sjansen for komplementaktivering og produksjon av opsoniner (C3b), kjemoattraktanter (C5a), anafylatoksiner (C3a, C5a) og MAC, noe som selvsagt vil være fordelaktig dersom inflammasjonen er forårsaket av infeksjon [1, 2]. 

Serum amyloid A (SAA)
SAA bidrar til å rekruttere immunceller til kampsonen. Hos pasienter med kronisk inflammatoriske sykdommer kan langvarig overproduksjon av SAA føre til avleiringer av dette proteinet i ett eller flere organer, noe som kan føre til dysfunksjon av de affiserte organene [1]. Dette fenomenet hvor deponering av SAA fører til organdysfunksjon kalles AA amyloidose.

Hepcidin
Bakterier er avhengig av jern for å kunne proliferere. Hepcidin er en akuttfasereaktant som begrenser jernopptak fra tarm og utslipp av jern fra jernlagre i makrofager. Resultatet er redusert plasmakonsentrasjon av jern (hypoferremi). En kortvarig hepcidinøkning vil være gunstig ved bakterieinfeksjoner, fordi det kan begrense bakterievekst. Ved kronisk inflammatorisk sykdom, derimot, vil den vedvarende hepcidinforhøyelsen (og derfor vedvarende reduksjon av jernkonsentrasjonen i blod) føre til anemi. Denne typen anemi kalles inflammasjonsanemi (tidligere kalt anemia of chronic disease) [1, 4].

Immunsupprimerte pasienter

Kronisk inflammatoriske sykdommer (som f.eks. revmatoid artritt og vaskulitter)) kjennetegnes av vedvarende aktivering av immunsystemet til tross for at det ikke foreligger en infeksjon. En slik langvarig immunrespons kan føre til skade på ett eller flere organer, noe som omtales som inflammatorisk (eller immunmediert) organskade. Pasienter med kronisk inflammatoriske sykdommer får ofte immunsupprimerende eller immunmodulerende medikamenter for å dempe immunresponsen og begrense organskade. Disse medikamentene påvirker kroppens evne til å produserer inflammasjon og er derfor (i større eller mindre grad) assosiert med økt risiko for infeksjoner. Et eksempel på et slikt medikamenter er tocilizumab [5, 6].

Tocilizumab
Tocilizumab er et monoklonalt antistoff mot IL-6-reseptoren (IL-6R) som brukes blant annet i revmatoid artritt [5]. Vi vet nå at IL-6 er et pro-inflammatorisk cytokin som blant annet stimulerer hepatocellulær produksjon av akuttfasereaktanter [1-3]. Ved å forhindre interaksjonen mellom IL-6 og dets reseptor vil tocilizumab begrense IL-6 sin evne til å oppregulere produksjon av akuttfasereaktanter.

Hos pasienter som bruker tocilizumab har vi altså ett problem:

  • De har økt risiko for infeksjoner
  • Infeksjoner gir ikke nødvendigvis betydelig stigning i akuttfasereaktanter.

Dette betyr at en pasient som bruker tocilizumab kan ha en alvorlig bakteriell infeksjon uten at man ser forventet stigning i CRP [7-10]. Dette er uheldig fordi:

  • CRP har vanligvis en rolle i immunforsvaret (opsonisering, komplementaktivering)
  • CRP brukes ofte til å vurdere alvorlighetsgraden av infeksjonen (og indikasjon for innleggelse og/eller antibiotikabehandling).

Det er viktig å kjenne til at tocilizumab hemmer interaksjonen mellom IL-6 og IL-6R (og dermed hemmer hepatocellulær produksjon av akuttfasereaktanter), fordi disse pasientene kan ha alvorlige bakterielle infeksjoner med lavt CRP-nivå [7-10]. Dersom man ikke er klar over dette, og samtidig støtter seg til CRP for å vurdere indikasjon for behandling, vil man risikere å overse livstruende, behandlingstrengende infeksjoner i denne pasientgruppen. Det er derfor svært viktig å vurdere behandlingsindikasjon ut fra et helhetsbilde – ikke bare CRP-nivået.

Andre immunsupprimerende eller immunmodulerende medikamenter kan også, i større eller mindre grad, forhindre forventet CRP-stigning gjennom supprimering av immunceller og/eller cytokinproduksjon/-funksjon. Immunsupprimerte pasienter utgjør en diagnostisk utfordring – de kan utvikle alvorlige (og ofte uvanlige) infeksjoner, men samtidig presentere milde symptomer og lave nivåer av inflammasjonsmarkører. Vær obs!

Litteratur

  • [1] Kushner I. Acute phase reactants. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on September 21, 2017).
  • [2] Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340(6):448-54.
  • [3] Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16(5):448-57.
  • [4] Schrier SL, Camaschella C. Anemia of chronic disease/inflammation. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on September 21, 2017).
  • [5] Venkiteshwaran A. Tocilizumab. MAbs. 2009;1(5):432-8.
  • [6] Campbell L, Chen C, Bhagat SS, Parker RA, Östör AJ. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50(3):552-62.
  • [7] Bari SF, Khan A, Lawson T. C reactive protein may not be reliable as a marker of severe bacterial infection in patients receiving tocilizumab. BMJ Case Rep. 2013;2013
  • [8] Fujiwara H, Nishimoto N, Hamano Y, et al. Masked early symptoms of pneumonia in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab treatment: a report of two cases. Mod Rheumatol. 2009;19(1):64-8.
  • [9] Nguyen MT, Pødenphant J, Ravn P. Three cases of severely disseminated Staphylococcus aureus infection in patients treated with tocilizumab. BMJ Case Rep. 2013;2013
  • [10] Christopher J. Edwards; IL-6 inhibition and infection: treating patients with tocilizumab, Rheumatology, Volume 51, Issue 5, 1 May 2012, Pages 769–770,