CTLA-4 i kreft og autoimmune sykdommer.

Av 14. oktober 2017Blogg

Cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) er et overflateprotein som finnes på regulatoriske T-celler og aktiverte T-celler. CTLA-4 spiller en viktig rolle i immunologisk toleranse (se forelesning 11). Med det mener vi at dette proteinet er med på å forhindre utviklingen av autoimmune sykdommer.

Aktivering av cytotoksiske T-celler

Fra forelesning 7 vet vi at cytotoksiske T-celler krever to signaler for å aktiveres. Det første signalet er at T-cellereseptoren (TCR) og koreseptoren (CD8) binder antigen presentert på MHC I-molekyler på overflaten av målcellen. Siden dette signalet innebærer binding av et antigen vil signalet være forskjellig for en influensavirus-spesifikk T-celle og en rhinovirus-spesifikk T-celle. Vi sier derfor at det første signalet er antigen-spesifikt.

Det andre signalet i T-celle-aktivering er antigen-uspesifikt. Det vil si at det ikke involverer binding av antigen. Siden det ikke involverer binding av antigen vil dette signalet være likt for alle cytotoksiske T-celler, uavhengig om T-cellen er spesifikk for influensaviurs, rhinovirus, eller hvilket som helst annet patogen. Det andre signalet er at CD28 på overflaten av T-cellen binder molekylet B7 på overflaten av en antigen-presenterende celle (APC).

Immunologisk toleranse

I forelesning 11 lærer vi om immunologisk toleranse, det vil si immunforsvarets evne til å ikke angripe våre egne celler. For å opprettholde immunologisk toleranse er det avgjørende å begrense aktiveringen av T-celler, blant annet ved hjelp av proteinet CTLA-4.

CTLA-4

CTLA-4 uttrykkes altså på regulatoriske T-celler og på alle aktiverte T-celler (inkludert aktiverte cytotoksiske T-celler). Det er viktig å understreke at det er først etter aktivering at cytotoksiske T-celler starter å uttrykket CTLA-4. Inaktiverte (naive) versjoner av disse cellene har ikke dette proteinet på overflaten.

CTLA-4 kan, på samme måte som CD28, binde til B7 på overflaten av antigen-presenterende celler. Det vil si at på overflaten en aktivert cytotoksisk T-celle finner vi to proteiner som kan binde B7 – både CD28 og CTLA-4. Hovedforskjellene mellom disse to proteinene er oppsummert i tabellen under.

Som dere ser er det to hovedforskjeller mellom CD28 og CTLA-4, nemlig affiniteten for B7 og effekten av binding til B7. Når CD28 binder B7 aktiveres T-cellen. Når CTLA-4 binder B7 deaktiveres T-cellen. I tillegg har CTLA-4 høyere affinitet (bindingsstyrke) for B7 enn CD28. Det vil si at hvis en T-celle uttrykker begge disse proteinene, så er det CTLA-4 som vil vinne kampen om å binde B7 fordi den har høyere affinitet.


La oss nå gå stegvis gjennom hva som skjer når en naiv cytotoksisk T-celle blir aktivert

  1. T-cellen binder antigen på den antigen-presenterende cellen (signal 1)
  2. CD28 på T-cellen binder B7 på den antigen-presenterende cellen (signal 2)

Resultatet av dette er at T-celle blir aktivert (og starte å utøve sin funksjon). Samtidig starter den å uttrykke CTLA-4. Siden aktiverte T-celler er avhengig av kontinuerlig antigen-stimulering vil de hele tiden forsøke å binde til antigen på antigen-presenterende celler, men når de nå gjør dette på nytt vil det andre signalet være CTLA-4 (i stedet for CD28) som binder B7, og T-cellen blir deaktivert.

Dette prinsippet er avgjørende for at T-cellene ikke skal gå løpsk. Vi ønsker at de skal være kortlevde. Vi vil deaktivere dem nesten umiddelbart etter at de er aktivert. Dette er med på å forhindre vedvarende aktivering av autoreaktive T-celler (T-celler som angriper våre egne celler) som kan føre til utvikling av autoimmun sykdom.

CTLA-4 finnes også på overflaten av regulatoriske T-celler (Foxp3+ CD4+ Treg). Disse cellene kan bruke CTLA-4 til å forhindre aktivering av cytotoksiske T-celler ved å blokkere det andre signalet i T-celleaktivering.

 

Immunforsvarets antineoplastiske egenskaper

Cytotoksiske T-celler har evnen til å drepe kreftceller, og disse tumorspesifikke T-cellene er i utgangspunktet veldig potente. Problemet er at de raskt blir deaktivert gjennom bl.a. CTLA-4-mekanismen, noe som kan forhindre T-cellene å overvinne kreftcellene. Dette har ført til at man har forsøkt å utvikle behandlingsmetoder for å forhindre deaktivering av denne typen immunceller i håp om at de kan eliminere kreftcellene fra kroppen. En av mekanismene som har blitt forsøkt er blokkering av CTLA-4 med et medikament som heter ipilimumab. Ved å forhindre at CTLA-4 binder til B7 vil ipilimumab tillate vedvarende aktivering av T-cellene som kan bekjempe kreftcellene.

Kan dere se for dere hva som er en viktig bivirkning med ipilimumab? Jo – autoimmune sykdommer (og annen immunotoksisitet) (1, 2). Dette er fordi vi har fjernet en av de viktigste mekanismene for å forhindre utvikling av autoimmune sykdommer – nemlig CTLA-4-mediert nedregulering av T-celler.

Det finnes også et medikament som har helt motsatt effekt av ipilimumab. Dette medikamentet heter abatacept og fungerer som en CTLA-4-agonist. Det vil si at det deaktiverer aktiverte T-celler. Kan dere tenke dere indikasjonen for abatacept? I hvilke situasjoner vil vi deaktivere T-celler? Jo – i autoimmune sykdommer (blant annet revmatoid artritt). Selv om man i teorien kunne forvente økt forekomst av kreft hos pasienter som bruker abatacept er det per i dag ikke beskrevet en slik sammenheng (3-5)


Litteratur

(1) Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 2016;54:139-48.

(2) June CH, Warshauer JT, Bluestone JA. Is autoimmunity the Achilles’ heel of cancer immunotherapy?. Nat Med. 2017;23(5):540-547.

(3) Simon TA, Smitten AL, Franklin J, et al. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1819-26.

(4) Wadström H, Frisell T, Askling J. Malignant Neoplasms in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors, Tocilizumab, Abatacept, or Rituximab in Clinical Practice: A Nationwide Cohort Study From Sweden. JAMA Intern Med. 2017;

(5) Alten R, Kaine J, Keystone E, Nash P, Delaet I, Genovese MC. Long-term safety of subcutaneous abatacept in rheumatoid arthritis: integrated analysis of clinical trial data representing more than four years of treatment. Arthritis Rheumatol. 2014;66(8):1987-97.