Immunglobuliner, klasseskifte og IgG4-relatert sykdom

Av 14. november 2017Blogg

Dette innlegget omhandler en veldig fascinerende immunmediert sykdom som kalles IgG4-relatert sykdom. Sammen med to kolleger har jeg hatt gleden av å skrive en klinisk oversiktsartikkel om denne sykdommen, og du finner link til artikkelen i Tidsskrift for Den norske legeforening nederst i innlegget.

For å forstå IgG4-relatert sykdom er man nødt til å forstå flere viktige immunologiske konsepter, som immunglobulinklasser, klasseskifte og samspill mellom leukocytter. I dette blogginnlegget skal vi forsøke å forklare noen av disse konseptene, noe som forhåpentligvis vil bidra til økt forståelse av B-celleimmunologi og IgG4-relatert sykdom.

For mer informasjon viser jeg til immu.no-heftet og videoforelesning nummer 5 og 6.

IgG4-relatert sykdom

IgG4-relatert sykdom er en immunmediert, fibroinflammatorisk systemsykdom. Med det mener vi at sykdommen:

  • Er forårsaket av immunaktivering (immunmediert)
  • Kjennetegnes av inflammasjon og fibrose (fibroinflammatorisk)
  • Kan ramme mange forskjellige organer (systemsykdom)

IgG4-relatert sykdom er altså en tilstand hvor vedvarende immunaktivering fører til betennelse (inflammasjon) og arrdannelse (fibrose) i et eller flere organer. Pasientene har varierende grad av organaffeksjon; hos noen rammes pankreas og galleveier, hos andre nyrene og aorta, mens andre i hovedsak får påvirkning av spyttkjertler. Som dere forstår kan sykdommen gi svært forskjellige symptombilder avhengig av hvilke organer som er affisert.

Men hva er IgG4 – og hva har IgG4 med denne sykdommen å gjøre?

Immunglobuliner (antistoffer) – struktur

Når en naiv B-celle aktiveres omdannes den til en plasmacelle. Slike plasmaceller har som oppgave å produsere immunglobuliner (også kalt antistoffer).

Immunglobuliner består av to tunge kjeder og to lette kjeder. Hver kjede består av en variabel region og en konstant region.

De variable regionene til en tung og en lett kjede danner en Fab-region, mens de konstante regionene til to tunge kjeder danner Fc-regionen. En immunglobulinmonomer består av to Fab-regioner og én Fc-region.

Fab-regionene binder til antigen, og bestemmer antistoffenes spesifisitet. Fc-regionen binder (og aktiverer) immunforsvarets effektorsystemer, slik som makrofager, granulocytter og komplement. Fc regionen bestemmer i tillegg hvilken klasse antistoffet tilhører.

Immunglobuliner (antistoffer) – hovedklasser

Fra forelesning 5 og 6 vet vi at det finnes fem hovedklasser av immunglobuliner, nemlig IgG, IgA, IgM, IgE og IgD. Det er Fc-regionen som avgjør klassen, og de ulike immunglobulinklassene har derfor forskjellig Fc-region. Fc-regionene til IgG, IgA, IgM, IgE og IgD har forskjellig evne til å aktivere diverse effektorsystemer, og de stimulerer derfor ulik immunrespons. For eksempel er IgG med på å fremme den bakteriespisende evnen til makrofager, mens IgE kan bistå eosinofile granulocytter i kampen mot parasitter.

Hvilken immunglobulinklasse som er optimal i en gitt situasjon avhenger av hva slags trussel man står ovenfor. Dersom kroppen utsettes for en infeksjon ønsker vi at plasmacellene skal skifte Fc-regionen til antistoffene slik at de produserer den klassen som best kan bekjempe den aktuelle infeksjonen. Denne prosessen hvor Fc-regionen byttes ut kaller vi klasseskifte.

Hvordan vet plasmacellene hvilken antistoffklasse de skal produsere? Jo, den får beskjed fra T-hjelpecellen. T-hjelpecellen skiller ut cytokiner som dikterer klasseskiftet.

Klasseskifte – steg for steg

For å forstå konseptet klasseskifte må vi først forstå hvordan et immunglobulin produseres. For å illustrere dette skal vi skal vi se på hvordan den tunge kjeden lages.

Hvis vi skal produsere en tung kjede blir vi nødt til å koble sammen én variabel region og én konstant region. Genene som koder for disse segmentene finnes i kromosom 14. Vi har sagt at vi har fem hovedklasser av immunglobuliner, og ikke overraskende finnes det derfor fem gener for den konstante regionen til de tunge kjedene (som til slutt vil utgjøre Fc-regionen). Dette er Fcμ (IgM), Fcδ (IgD), Fcy (IgG), Fcε (IgE) og Fcα (IgA).

For å produsere en tung kjede må det genetiske maskineriet koble sammen én variabel region og én konstant region. Når det genetiske maskineriet (transkripsjonsverktøyet) skal transkribere DNA til mRNA vil den starte oppstrøms, og transkribere DNA-tråden helt til det har én variabel region og én konstant region. Siden IgM er den første konstante regionen vil dette alltid være den første klassen som produseres etter aktivering av naive B-celler.

Det at IgM er den første antistoffklassen som produseres betyr ikke at IgM er den optimale antistoffklassen mot alle trusler, tvert i mot. Det reflekterer bare at IgM er den første konstante regionen nedstrøms for den variable regionen.

Dersom vi skal klasseskifte til en annen immunglobulinklasse er vi nødt til å endre på rekkefølgen av de konstante regionene, slik at transkripsjonsverktøyet møter en annen Fc-region nedstrøms for den variable regionen. For å få til dette må vi klippe og lime – og dette gjør vi ved å legge inn to kutt for deretter lime sammen. Det første kuttet skjer i området mellom den variable og de konstante regionene (punkt 1), og dette kuttet stimuleres av interaksjonen mellom CD40 på overflaten B-cellen og CD40L på overflaten av T-hjelpecellen. Som vi husker fra forelesning 5 er dette det andre signalet i B-celleaktivering. Det andre kuttet kan skje på tre forskjellige steder (punkt 2a, 2b eller 2c).

Hvor det andre kuttet skjer bestemmes av cytokiner som produseres fra T-hjelpecellen. For eksempel vil produksjon av interferon-y (IFN-y) føre til klasseskifte til IgG.

Som vi ser vil disse to kuttene (i 1 og 2a) føre til at vi klipper ut Fc-regionene til IgM (Fcμ) og IgD (Fcδ), slik at Fc-regionen som svarer til IgG (Fcy) blir den første nedstrøms for den variable regionen. Det betyr at transkripsjonsverktøyet nå kobler den variable regionen sammen med Fcy, noe som resulterer i produksjon av antistoffer av IgG-klassen.

Immunglobuliner (antistoffer) – subklasser

I tillegg til de fem hovedklassene finnes det også noen subklasser. Immunglobulin G (IgG) har fire subklasser som kalles IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4. Disse subklassene har nesten identisk Fc-region, men små forskjeller i hinge-regionen (regionen mellom Fab og Fc) gjør at de har noe ulik funksjon.

IgG1 er den dominerende IgG-subklassen i blodet til friske individer, mens IgG4 kun utgjør < 5% av den totale IgG-konsentrasjonen. IgG1 er et pro-inflammatorisk immunglobulin – det vil si at det fører til økt aktivering av immunforsvaret, og dermed bidrar til økt inflammasjon. IgG4, derimot er et anti-inflammatorisk immunglobulin – det vil si at det fører til redusert inflammasjon.

IgG4-relatert sykdom: terminologi og histopatologiske funn

I biopsier fra affiserte organer hos pasienter med IgG4-relatert sykdom ses infiltrasjon og akkumulering av IgG4-positive plasmaceller. Det vil si plasmaceller som:

  • På overflaten har B-cellereseptorer med Fc-regioner av IgG4-subklassen.
  • Produserer antistoffer av IgG4-subklassen

Det betyr at disse plasmacellene har blitt aktivert, og gjennomført klasseskifte til IgG4. I tillegg til de IgG4-positive plasmacellene ble det bemerket et spesielt fibrosemønster som omtales som storiform fibrose.

Så sykdommen kjennetegnes histopatologisk av:

  • Lymfoplasmacytisk inflammasjon med høy andel IgG4-positive plasmaceller
  • Storiform fibrose

I tillegg ble det hos mange av pasientene funnet forhøyede nivåer av IgG4 antistoffer i blodet. Disse funnene med IgG4-positive plasmaceller og høye nivåer av plasma IgG4 ga sykdommen dens navn – IgG4-relatert sykdom.

Patofysiologi

Vi har altså sagt foreløpig:

  • IgG4-relatert sykdom kjennetegnes av inflammasjon
  • IgG4 er et anti-inflammatorisk immunglobulin – det fører til redusert inflammasjon

Det virker rart å oppkalle en inflammatorisk sykdom etter et anti-inflammatorisk molekyl. 

Dette paradokset har utfordret teorien om IgG4-molekylets rolle i utviklingen av IgG4-relatert sykdom. Det verserer flere teorier, men en av dem innebærer at de IgG4-positive plasmacellene ikke er direkte involvert i patogenesen, men heller en konsekvens av en dysfunksjonell immunrespons. Her er teorien:

  • B-celler presenterer antigen til T-hjelpeceller
  • Aktiverte T-hjelpeceller produserer cytokiner som:
    • Stimulerer B-celler til å gjennomgå klasseskifte til IgG4
    • Stimulerer makrofager og fibroblaster, noe som resulterer i inflammasjon og fibrose

I følge denne teorien er det altså ikke IgG4-molekylene som fører til problemene. Det er heller en vedvarende aktivering av T-hjelpeceller, makrofager og fibroblaster som fører til de fibroinflammatoriske forandringene som resulterer i symptomer og organdysfunksjon. Cytokiner fra de aktiverte T-hjelpecellene stimulerer infiltrasjon av plasmaceller og klasseskifte til IgG4.

Et medikament som heter rituksimab virker å være effektiv behandling i IgG4-relatert sykdom. Rituksimab er et monoklonalt anti-CD20 antistoff som fører til apoptose av B-celler. Den terapeutiske effekten til rituksimab virker vanskelig å forklare dersom man ser for seg at B-celler (det vil si plasmaceller og IgG4) kun har en passiv rolle i sykdommen. Dette kan muligens forklares av at det er B-celler som presenterer antigen til T-hjelpecellene, og derfor er med på å opprettholde den vedvarende T-celleaktiveringen. Dersom man fjerner B-cellene med rituksimab vil T-celleaktiveringen (og dermed stimulien for inflammasjon og fibrose) opphøre.

Dersom du er interessert i å lære mer om IgG4-relatert sykdom, inkludert symptomer, diagnostikk og behandling vises det til nevnte klinisk oversiktsartikkel i Tidsskriftet.

Trykk her (eller på bildet) for å lese artikkelen.