All Posts By

Jens Vikse

X-bundet lymfoproliferativ sykdom (XLP1)

Genetikk og epidemiologi
Kjønnsbundet recessiv sykdom forårsaket av mutasjon i SH2D1A-genet, som koder signaling lymphocyte activation molecule (SLAM)-associated protein, forkortet SAP. Flere forskjellige mutasjoner er identifisert, som fører til fraværende eller dysfunksjonelt SAP. Siden tilstanden er kjønnsbundet rammer den tilnærmet utelukkende mannlige pasienter, og den har en anslått insidens på 1 tilfelle per 1 000 000 levendefødte guttebarn.

Det finnes to typer XLP, som omtales som XLP1 og XLP2. Denne artikkelen vil kun omhandle XLP1 (heretter kalt XLP).

Patofysiologi
Virus er obligat intracellulære patogener som implementerer sitt genom i vertscellens kjerne, hvorpå vertscellen starter å produsere virale proteiner med sitt genetiske maskineri. Virusinfiserte celler vil registrere infeksjonen gjennom mønstergjenkjenningsreseptorer, noe som resulterer i økt produksjon og utslipp av cytokiner (i hovedsak type 1 interferonene IFN-α og INF-β) som fremmer en antiviral immunrespons. De viktigste forsvarsmekanismene mot virusinfeksjoner er CD8+ cytotoksiske T-celler (CTLs) og NK-celler, som kan stimulerer virusinfiserte celler til å gjennomgå apoptose, noe som vil forhindre virusreplikasjon og begrense spredning til omkringliggende celler.

Cytotoksiske T-celler og NK-celler stimulerer apoptose gjennom de samme mekanismene, nemlig perforin/granzym B eller Fas/Fas ligand. Førstenevnte mekanisme starter med degranulering, hvorpå perforin danner et hull i målcellens cellemembran. Dette tillater serinproteasen granzym B å entre målcellen, hvor den kan aktivere cytoplasmiske caspaser, noe som stimulerer apoptose. Ved den Fas/Fas ligand-mekanismen binder Fas på overflaten av CTL eller NK-cellen til Fas ligand på overflaten av målcellen. Interaksjonen mellom Fas og Fas ligand (FasL) fører også til caspaseaktivering og apoptose.

Som vi ser er resultatet av begge mekanismene den sammen; aktivering av caspaser med resulterende apoptose av den virusinfiserte cellen. Forskjellen ligger kun i de initiale stegene av mekanismene.

Et sentralt spørsmål er hvorfor immunforsvaret har to celletyper som utøver samme funksjon. Svaret ligger i hvordan CTL og NK-celler gjenkjenner målceller. Cytotoksiske T-celler tilhører det adaptive immunforsvaret, og uttrykker T-cellereseptorer (TCR) som gjenkjenner virale peptidantigener presentert på MHC I-molekyler (se forelesning 7). Dersom en cytotoksik T-celle gjenkjenner et viralt antigen presentert på MHC I vil T-cellen aktiveres, og indusere apoptose av den virusinfiserte cellen.

NK-cellene er en del av det innate immunforsvaret, og på overflaten uttrykker de to typer reseptorer; drepereseptorer og levereseptorer. Drepereseptorene leter etter ting på overflaten av målcellen som vanligvis ikke skal være der, som for eksempel virale proteiner eller heat shock proteiner uttrykt på overflaten av målcellen. Levereseptorene leter etter ting på overflaten av målcellen som vanligvis skal være der, og i all hovedsak dreier dette seg om MHC I-molekyler. Balansen mellom stimulering av drepe- og levereseptorer avgjør skjebnen til målcellen. Dersom flere drepereseptorer enn levereseptorer blir stimulert, vil NK-cellen indusere apoptose av målcellen, mens hvis flere levereseptorer enn drepereseptorer stimuleres lar NK-cellen målcellen leve videre. Mekanismen til drepereseptorene er lett å forstå; tilstedeværelse av virale proteiner stimulerer målcelledrap. Levereseptorene kan konseptuelt være noe forvirrende, men har en logisk funksjon. Gitt at cytotoksiske T-celler er avhengig av å bli presentert virale peptidantigener på MHC I vil virus som klarer å nedregulere cellens MHC I-ekspresjon unnslippe gjenkjennelse av cytotoksiske T-celler. Det er her NK-cellens levereseptorer kommer inn. Dersom et virus nedregulerer MHC I-ekspresjon vil NK-cellens levereseptorer gjenkjenne fravær av noe som vanligvis skal være uttrykt. NK-cellene tolker dette som virusbetignet nedregulering av MHC I-ekspresjon, og induserer apoptose av målcellen.

Epstein-Barr virus (EBV) er et lymfocytotropt virus som infiserer B-celler. De aller fleste blir eksponert for viruset i ungdomsårene, og primærinfeksjonen er som regel asymptomatisk eller gir mononukleose. Viruset stimulerer aktivering og klonal proliferasjon av infiserte B-celler, men proliferasjonen er som regel kontrollert gjennom NK-celle og CTL-mediert apoptose av B-cellene. Etter primærinfeksjonen vil eventuell EBV reaktivering raskt bringes under kontroll av CD8+ T hukommelsesceller. Immunsvikt-tilstander som påvirker normal T-cellefunksjon er assosiert med alvorlig, ukontrollert EBV-infeksjon, både ved primærinfeksjon og reaktivering.

X-bundet lymfoproliferativ sykdom skyldes tap-av-funksjons-mutasjoner i SLAM-assosiert protein (SAP), et cytoplasmisk protein som uttrykkes i T-celler og NK-celler, og er avgjørende i bekjempelsen av virusinfeksjoner. Aktivering av SAP i cytotoksiske T-celler fører vanligvis til bedret TCR-signaltransduksjon og bidrar til normal T-celleaktivering, proliferasjon, celleinteraksjoner, cytokinutslipp og degranulering. Degranulering er som nevnt avgjørende for perforin/granzym B-mediert apoptose av virusinfiserte celler. Tilsvarende som cytotoksiske T-celler er NK-celler avhengig av SAP-aktivering for å gjennomføre degranulering av disse proapoptosiske proteinene.

Det er ikke bare CTL/NK-cellemediert B-celleapoptose som påvirkes av SAP-mutasjonen. SAP er også involvert i en prosess som kalles restimulerings-indusert celledød (RICD), hvor kronisk stimulerte lymfocytter gjennomgår apoptose. Ved XLP forhindrer SAP-dysfunksjon apoptose av kronisk aktiverte B-celler, noe som også bidrar til vedarende aktivering og ekspansjon.

Symptomer og funn
Mange av pasientene er asymptomatiske frem til primærinfeksjon med EBV, hvorpå den dysfunksjonelle immunresponsen mot EBV trigger infeksiøse, inflammatoriske og onkologiske komplikasjoner. Gjennomsnittsalderen ved diagnosetidspunktet er 2,5 år.

Klassisk symptomtriade:

  • Alvorlige EBV-infeksjoner (inkludert EBV-utløst HLH)
  • B-cellelymfom
  • Hypogammaglobulinemi


Alvorlige EBV-infeksjoner (inkludert EBV-utløst HLH) og B-cellelymfom
Defekt apoptose av EBV-infiserte B-celler forklarer hvorfor pasientene får alvorlige EBV-infeksjoner. Dersom pasienten overlever primærinfeksjonen med EBV, har de risiko for fulminant hepatitt ved senere reaktivering. Siden viruset også stimulerer B-celleproliferasjon, vil manglende infeksjonskontroll også øke risikoen for ukontrollert monoklonal B-celle-ekspansjon med fare for utvikling av B-cellelymfom. Disse lymfomene er som regel høygradige, ekstranodale non-Hodgkinlymfomer, ofte med utgangspunkt ileum eller cøkum, og har høy sannsynlighet for residiv etter vellyket kjemoterapi. En annen fryktet komplikasjon hos XLP-pasienter er utvikling av hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH), som nok kan forklares av defekt apoptose av makrofager og lymfocytter, med resulterende gradvis økende hyperinflammasjon og cytokinstorm.

Hypogammaglobulinemi
XLP kjennetegnes også av hypogammaglobulinemi, noe som kan virke paradoksal gitt den ukontrollerte ekspansjonen av B-celler. Dette forklares av at de prolifererende (EBV-infiserte) B-cellene har dysfunksjonell antistoffproduksjon, samt at SAP-aktivering i T-hjelpeceller er nødvendig for utvikling av germinale sentre og klasseskifte. Flere immunglobulinklasser kan affiseres. De fleste har reduserte nivåer av IgG, med varierende nivåer av øvrige klasser. IgM kan være forhøyet, noe som kan reflektere defekt klasseskifte. XLP er en viktig differensialdiagnose til vanlig variabel immunsvikt (CVID), da XLP har signifikant høyere mortalitet ved interkurrent EBV-infeksjon.

Diagnostikk
X-bundet lymfoproliferativ sykdom bør mistenkes hos en mannlig pasient med alvorlig EBV-infeksjon, HLH, immunsvikt med hypogammaglobulinemi og/eller residiverende B-cellelymfom. Pasientene bør undersøkes for utslett, lymfadenopati og hepatosplenomegali, gjennomføre orienterende blodprøver (inkludert immunglobulinkvantifisering) og benmargsundersøkelse, og utredes for infeksjoner og malignitet.

Diagnostiske kriterier:

  • Mannlig pasient med:
    • Lavt eller fraværende SAP ved flowcytometri
    • Identifkasjon av hemizygot patogen variant av SH2D1A


Utvalgte differensialdiagnoser:

  • XIAP-mangel (også kalt XLP2)
  • Familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose
  • Griscelli syndrom type 2
  • Chediak-Higashi syndrom
  • Vanlig variabel immunsvikt
  • IL-2-induserbar T-cellekinase (ITK)-mangel


Behandling

  • Regelmessig infusjon med intravenøs immunglobulin (IVIg)
  • Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon
  • HLH: vanlig protokoll (eventuelt rituksimab og IVIg)
  • Lymfom: standard kjemoterapi

Referanser

  • Zhang K, Wakefield E, Marsh R. Lymphoproliferative Disease, X-Linked. 2004 Feb 27 [Updated 2016 Jun 30]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1406/ (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • Bleesing JJH. X-linked lymphoproliferative disease. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/x-linked-lymphoproliferative-disease (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no

X-bundet hyper-IgM syndrom (HIGM1)

Genetikk og epidemiologi
X-bundet hyper-IgM syndrom (HIGM1) er en kjønnsbundet recessiv primær kombinert immunsvikt forårsaket av defekt CD40 ligand (CD40L), et overflatemolekyl på T-celler. Siden tilstanden er kjønnsbundet recessiv rammer den i all hovedsak gutter. Det finnes en annen tilstand med tilsvarende fenotype som skyldes mutasjon i CD40 (som binder CD40L). Denne tilstanden kalles hyper-IgM syndrom type 3 (HIGM3), arves autosomalt recessivt og kan derfor også ramme jenter.

Denne artikkelen vil omhandle kjønnsbundet hyper-IgM syndrom som altså skyldes mutasjon i CD40L, og av noen omtales som CD40L-mangel.

Patofysiologi
Modningsprosessen til B-cellene kjenner vi fra forelesning 5. De utgår fra hematopoetiske stamceller i benmargen, og slippes ut i blodet som modne B-celler. Dersom en B-celle møter antigenet den er trent til å gjenkjenne blir den aktivert og omdannet til en plasmacelle.

Aktiveringen av B-celler krever to signaler. Det første signalet er at B-cellereseptoren binder til antigen, mens det andre signalet er at et CD40 på overflaten av B-cellen binder CD40L på overflaten av CD4+ T-hjelpeceller.

Plasmaceller har som oppgave å produsere immunglobuliner (også kalt antistoffer). Immunglobuliner består av to tunge kjeder og to lette kjeder. Hver kjede består av en variabel region og en konstant region.

De variable regionene til én tung og én lett kjede danner en Fab-region, mens de konstante regionene til to tunge kjeder danner Fc-regionen. En immunglobulinmonomer består av to Fab-regioner og én Fc-region.

Fab-regionen binder til antigen, og bestemmer antistoffenes spesifisitet. Fc-regionen binder (og aktiverer) immunforsvarets effektorsystemer, slik som makrofager, granulocytter og komplement. Fc-regionen bestemmer i tillegg hvilken klasse antistoffet tilhører.

Immunglobuliner (antistoffer) – hovedklasser
Fra forelesning 5 og 6 vet vi at det finnes fem hovedklasser av immunglobuliner, nemlig IgG, IgA, IgM, IgD og IgE. Det er Fc-regionen som avgjør klassen, og de ulike immunglobulinklassene har derfor forskjellig Fc-region. Fc-regionene til IgG, IgA, IgM, IgD og IgE har forskjellig evne til å aktivere diverse effektorsystemer, og de stimulerer derfor ulik immunrespons. For eksempel er IgG med på å fremme den fagocytiske evne til makrofager og nøytrofile granulocytter, mens IgE kan bistå eosinofile granulocytter i kampen mot parasitter.

Hvilken immunglobulinklasse som er optimal i en gitt situasjon avhenger av hva slags trussel man står ovenfor. Dersom kroppen utsettes for en infeksjon ønsker vi at plasmacellene skal skifte Fc-regionen til antistoffene slik at de produserer den klassen som best kan bekjempe den aktuelle infeksjonen. Denne prosessen hvor Fc-regionene byttes ut kaller vi klasseskifte.

Hvordan vet plasmacellene hvilken antistoffklasse de skal produsere? Jo, de får beskjed fra T-hjelpeceller. T-hjelpeceller skiller ut cytokiner som dikterer klasseskiftet.

Klasseskifte – steg for steg
For å forstå konseptet klasseskifte må vi først forstå hvordan et immunglobulin produseres. For å illustrere dette skal vi se hvordan den tunge kjeden lages.

 

Hvis vi skal produsere en tung kjede blir vi nødt til å koble samme én variabel region og én konstant region. Genene som koder for disse segmentene finnes i kromosom 14. Vi har sagt at det finnes fem hovedklasser av immunglobuliner, og ikke overraskende finnes det derfor fem gener for den konstante regionen til de tunge kjedene (som til slutt vil utgjøre Fc-regionen). Dette er Fcμ (IgM), Fcδ (IgD), Fcy (IgG), Fcε (IgE) og Fcα (IgA).

For å produsere en tung kjede må det genetiske maskineriet koble sammen én variabel region og én konstant region. Når det genetiske materialet (transkripsjonsverktøyet) skal transkribere DNA til mRNA vil den starte oppstrøms, og transkribere DNA-tråden helt til det har én variabel region og én konstant region. Siden IgM er den første konstante regionen vil dette alltid være den første klassen som produseres etter aktivering av naive B-celler.

At IgM er den første antistoffklassen som produseres betyr ikke at IgM er den optimale antistoffklassen mot alle trusler – tvert i mot. Det reflekterer bare at IgM er den første konstante regionen nedstrøms for den variable regionen.

Dersom vi skal klasseskifte til en annen immunglobulinklasse er vi nødt til å endre på rekkefølgen av de konstante regionene, slik at transkripsjonsverktøyet møter en annen Fc-region nedstrøms for den variable regionen. For å få til dette må vi klippe og lime – og dette gjøres ved å legge inn to kutt for deretter lime sammen. Det første kuttet skjer i området mellom den variable regionen og de konstante regionene (punkt 1), og dette kuttet stimuleres av interaksjonen mellom CD40 på overflaten av B-cellen og CD40L på overflaten av T-hjelpecellen. Det andre kuttet kan skje på tre forskjellige steder (punkt 2a, 2b eller 2c).

Hvor det andre kuttet skjer bestemmes av cytokiner som produseres av T-hjelpecellen. For eksempel vil produksjon av interferon-y (IFN-y) føre til klasseskifte til IgG.

Som vi ser vil disse to kuttene (i 1 og 2a) føre til at vi klipper ut Fc-regionene til IgM (Fcμ) og IgD (Fcδ), slik at Fc-regionen som svarer til IgG (Fcy) blir den første nedstrøms for den variable regionen. Det betyr at transkripsjonsverktøyet nå kobler den variable regionen sammen med Fcy, noe som resulterer i produksjon av antistoffer av IgG-klassen.

Pasienter med X-bundet hyper-IgM syndrom har en mutasjon som fører til redusert ekspresjon av CD40L på overflaten av T-cellene. Uten CD40L vil ikke T-cellene kunne indusere klasseskift hos B-cellene, noe som resulterer i at B-cellene kun kan produsere antistoffer av IgM-klassen. Som en konsekvens av dette har pasientene lave nivåer av alle andre antistoffklasser, mens serumkonsentrasjonen av IgM er enten økt eller normal. IgD-nivået kan også være normalt, fordi IgD kan produseres fra samme mRNA som IgM gjennom alternativ spleising (se forelesning 6).

CD40-molekylet uttrykkes ikke bare på B-celler. Det samme molekylet finnes blant annet på overflaten av makrofager og dendrittiske celler. Disse cellene er antigen-presenterende celler, hvis funksjon er avgjørende for T-celleaktivering. Det ser ut til at interaksjonen mellom CD40 på makrofager og dendrittiske celler og CD40L på T-cellene er nødvendig for normal T-celleaktivering, da pasienter med HIGM1 (CD40L-mangel) eller HIGM3 (CD40-mangel) har redusert T-cellefunksjon og er derfor utsatt for infeksjoner med virus, intracellulære bakterier og opportunistiske patogener.

Observasjonen om at CD40L-mangel påvirker både B-cellefunksjonen OG T-cellefunksjonen gjør at X-bundet hyper-IgM syndrom klassifiseres som en kombinert immunsvikt.

Symptomer og funn
På samme måte som gutter med X-bundet agammaglobulinemi (XLA), vil pasienter med X-bundet hyper-IgM syndrom ha passiv beskyttelse fra transplacentalt overførte maternelle IgG antistoffer i livets første 3-6 måneder. De fleste pasientene utvikler symptomer i første leveår, med residiverende og langvarige bakterielle luftveisinfeksjoner og kronisk diaré med vekstavvik.

Opportunistiske infeksjoner
Da pasientene har redusert T-cellefunksjon er de også utsatt for infeksjoner med opportunistiske patogener som Pneumocytsis jirovecii og Cryptosporidium parvum. Kryptosporidiose kan gi kronisk hepatobiliær inflammasjon, som kan gi opphav til skleroserende kolangitt. I tillegg samt være bidragsytende til pasientenes diaréproblematikk, og det bør derfor ta avføringsprøver for Cryptosporidium.

Nøytropeni
X-bundet hyper-IgM syndrom er assosiert med nøytropeni, uten at man vet hvorfor. Nøytropeni gir økt forekomst av mukositt (som blant annet kan gi smertefulle munnsår) og risiko for invasive mykoser med f.eks. Candida spp.

Autoimmune sykdommer og hepatobiliær patologi
Tilstanden er assosiert med autoimmune fenomener som autoimmun hepatitt og primær skleroserende kolangitt, men det er viktig å utelukke infeksiøse årsaker til kroniske hepatobiliær inflammasjon (f.eks. kryptosporidiose). Pasientene har også økt forekomst av hepatobiliær malignitet av varierende lokalisasjon og histologi, inkludert hepatocellulært karsinom, kolangiokarsinom, nevroendokrine tumores og adenokarsinom i pankreas.


Diagnostikk
X-bundet hyper-IgM syndrom bør mistenkes hos gutter med residiverende infeksjoner og lave serum IgG-konsentrasjoner.

Diagnostiske kriterier

  • Sikker diagnose:
    • Redusert serum IgG (≥ 2 standardavvik under nedre normalområde) og ENTEN
      • Påvist mutasjon i CD40LG, eller
      • Mannlig familiemedlem på morsiden med HIGM1 fenotype eller diagnose
  • Sannsynlig diagnose
    • Redusert serum IgG (≥ 2 standardavvik under nedre normalområde) OG
      • Normalt antall og proliferasjon av T-celler
      • Normalt/økt antall av B-celler
      • En eller fler av følgende komplikasjoner
        • Residiverende bakterielle infeksjoner
        • Pneumocystose i første leveår
        • Nøytropeni
        • Kryptosporidiose
        • Skleroserende kolangitt
        • Parvovirus-utløst aplastisk anemi
        • Fraværende CD40L-ekspresjon
  • Mulig diagnose
    • Redusert serum IgG, normalt antall B- og T-celler og ≥ 1 av følgende
      • Serum IgM ≥ 2 standardavvik over normalen
      • Pneumocystose i første leveår
      • Parvovirus-utløst aplastisk anemi
      • Kryptosporidiose
      • Alvorlig leversykdom (f.eks. skleroserende kolangitt)

 

Differensialdiagnoser

  • Andre (ikke kjønnsbundede) årsaker til hyper-IgM syndrom (HIGM), f.eks.
    • HIGM2 (autosomalt recessiv mutasjon i AID-genet)
    • HIGM3 (autosomal recessiv mutasjon i CD40)
  • Vanlig variabel immunsvikt (CVID)
  • Alvorlig kombinert immunsvikt (SCID)
  • X-bundet agammaglobulinemi (XLA)
  • HIV/AIDS
  • NEMO-mangel


Behandling
Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er den eneste kurative behandlingsalternativet. For øvrig er det anbefalt rekombinert granulocyttkoloni-stimulerende faktor (G-CSF) for nøytropeni, pneumocystose-profylakse (TMP-SMX), immunglobulin-substitusjon (IVIG/SCIG) og rask behandling av infeksiøse komplikasjoner. Infeksjoner med uvanlige og opportunistiske infeksjoner må alltid overveies. Autoimmune tilstander må vurderes behandlet med immunsuppresjon, samtidig som man alltid må overveie risiko for fatale infeksjoner. Maligne komplikasjoner behandles etter gjeldende retningslinjer.

Referanser

  • Johnson J, Filipovich AH, Zhang K. X-Linked Hyper IgM Syndrome. 2007 May 31 [Updated 2013 Jan 24]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1402/
  • Notarangelo LD. Hyperimmunoglobulin M syndromes. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/hyperimmunoglobulin-m-syndromes (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.
  • Norsk immunsviktforening. Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt. 2015. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/immunsvikt/forside
  • Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2018;38(1):129-143.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no

X-bundet alvorlig kombinert immunsvikt (X-SCID)

Genetikk og epidemiologi
X-bundet alvorlig kombinert immunsvikt er, som navnet tilsier, en kjønnsbundet alvorlig kombinert immunsvikt (severe combined immunodeficiency, SCID) forårsaket av mutasjon i IL2RG som koder for cytokinreseptor-subenheten yc (yc = gamma chain, og det kalles også IL2 receptor common y chain).

Mutasjonen forhindrer produksjon av T-celler og NK-celler, mens antallet B-celler er normalt. X-bundet SCID klassifiseres derfor som T-negativ, B-positiv, NK-negativ alvorlig kombinert immunsvikt (T-B+NK- SCID).

Siden tilstanden er X-bundet recessiv rammes kun gutter. Det finnes andre alvorlige kombinerte immunsvikttilstander som har en annen arvegang, som for eksempel ADA-mangel, og kan derfor ramme jentebarn også.

Patofysiologi
Om alvorlig kombinert immunsvikt (SCID) – generelle aspekter
T-celler er har flere viktige funksjoner i immunforsvaret. De cytotoksiske T-cellene eliminerer virusinfiserte kreftceller og kreftceller ved å tvinge dem til å gjennomgå apoptose, mens T-hjelpecellene aktiverer B-celler, stimulerer klasseskifte, og produserer cytokiner som regulerer og modulerer immunresponsen slik at vi bekjemper patogener på en skånsom og effektiv måte. Siden T-cellene gjennom cytokinrespons og intercellulære interaksjoner bistår i modulering av andre immunceller vil kvalitative eller kvantitative T-celledefekter få store ringvirkninger i immunresponsen.

Barn som fødes med primære immunsvikter som innebærer sterkt dysfunksjonelle eller fraværende T-celler har alvorlig kombinert immunsvikt (SCID). Ordet kombinert refererer til at immunsvikten rammer både funksjonen til både T-celler og B-celler. Årsaken til B-cellesvikt kan være en intrinsisk kvalitativ eller kvantitativ B-celledefekt, eller det kan oppstå sekundært til manglende T-cellestimulering av B-celler. Betegnelsen alvorlig anfører en at immunsvikten medfører betydelig risiko for livstruende infeksjoner som ofte fører til død i løpet av første leveår. Dette skiller denne gruppen fra andre typer kombinert immunsvikt (uten betegnelsen alvorlig), som også har kombinert B- og T-celledefekt, men er ikke assosiert med like høy mortalitet som SCID.

T-celledefekten i SCID kan være som nevnt være kvantitativ (for få T-celler), kvalitativ (dysfunksjonelle T-celler), eller begge deler. Gendefekten i SCID-tilstander ligger derfor et i utviklingen av T-cellene.

T-celler utgår fra hematopoetiske stamceller i benmargen. De forlater benmargen og migrerer til thymus, hvor de gjennomgår positiv og negativ seleksjon, og modnes til enten CD4+ T hjelpeceller (CD4+ Th) eller CD8+ cytotoksiske T-celler (CD8+ CTL).

 

Ved SCID utvikles ikke T-cellene normalt, og sykdommen kan klassifiseres i tre hovedgrupper

  1. Fravær av cytokinsignalene som kreves for T-celleutvikling (f.eks X-bundet SCID)
  2. Økt destruksjon/redusert overlevelse av T-celler (f.eks. ADA-mangel)
  3. Defekt produksjon av T-cellereseptorer (f.eks. Omenn syndrom)

Som vi ser oppstår X-bundet SCID fordi T-cellene ikke mottar cytokinsignalene som kreves for normal T-celleutvikling. Reseptorsubenheten yc (som er mutert ved X-bundet SCID) er felles for flere cytokinreseptorer, og en funskjonell yc-subenhet er nødvendig for at målcellen skal registrere slik cytokinstimulus. Det viser seg at flere av cytokinene som binder yc-holdige reseptorer, inkludert IL-7 og IL-15 er avgjørende for normal T- og NK-celleutvikling. Ved X-bundet SCID vil derfor den muterte yc-enheten forhindre cytokinsignaliseringen som kreves for normal celleutvikling, noe som vil medføre fravær av T- og NK-celler. T-celledysfunksjon forhindrer normal B-cellestimulering og klasseskifte, noe som medfører hypo-/agammaglobulinemi. I de første 3-6 månedene kan transplacentalt overførte maternelle IgG-antistoffer gi en viss passiv humoral immunitet (se X-bundet agammaglobulinemi), men pasientene har svært lav eller fullstendig fraværende egenproduksjon av antistoffer.

Fravær av T-celleutvikling gjør at thymus, organet T-cellene vanligvis utvikles i, blir hypoplastisk. Dette kjennetegnes av manglende thymus-skygge på røntgen thorax, et funn som er felles for alle typer SCID.

Det intracellulære domenet av yc-holdige cytokinreseptorer er tyrosinkinasen JAK3, og mutasjon av JAK3 gir identisk immunfenotype og symptombilde som X-bundet SCID. JAK3 kodes av et autosomalt gen, og kan derfor ramme begge kjønn, i motsetning til X-bundet SCID som rammer gutter. Hos gutter med T-B+NK- SCID kan X-bundet SCID og JAK3 SCID skilles enten gjennom gentester, flowcytometri. eller gjennom STAT5 tyrosine fosforyleringstest, hvor pasienter med intakt fosforylering ses hos pasienter med X-bundet SCID, men ikke hos de med JAK3-mangel fordi det er JAK3 som står for denne fosforyleringen.

Symptomer og funn
Pasientene presenterer typisk SCID-fenotype, det vil si et barn < 3-6 måneder med:

  • Infeksjoner (bakterielle, virale, sopp, opportunistiske)
    • For eksempel kronisk hoste og mukokutan candidiasis
  • Kronisk diaré og vekstavvik
  • Hypoplasi av thymus (ses ingen thymus-skygge på rtg thorax)

Immunologiske analyser avdekker:

  • Fraværende eller svært lavt antall T-celler og NK-celler
  • Normalt antall B-celler, men hypo-/agammagloubulinemi (pga fravær av T-cellehjelp)


Diagnostikk
Fra 2018 screenes alle nyfødte i Norge for SCID, inkludert X-bundet SCID. Ved positiv screening bekreftes diagnosen med genstest for mutasjon i IL2RG.

Hos de som ikke har gjennomført nyfødtscreening, kan diagnosen stilles med følgende kriterier

  • Mannlig pasient med:
    • < 10% T-celler, < 2% NK-celler og > 75% B-celler, med ≥ 1 av følgende
      • Mutasjon i genet som koder for den felles y-kjeden (yc)
      • Fravær av yc mRNA ved Northern blot av lymfocytter
      • Fravær av yc på overflaten av lymfocytter
      • Maternelle fettere, onkler eller nevøer med SCID

Differensialdiagnoser

  • Andre former for alvorlig kombinert immunsvikt (se tabell)
    • F.eks. JAK3-mangel, ADA-mangel, Omenn syndrom
  • X-bundet agammaglobulinemi (XLA)
  • Wiskott-Aldrich syndrom (WAS)
  • X-bundet hyper-IgM syndrom (HIGM1)
  • X-bundet lymfoproliferativ sykdom (XLP1)
  • NEMO
  • IPEX
  • HIV/AIDS

Behandling

  • Immunglobulin-substitusjon (IVIG/SCIG) og antibiotikaprofylakse
  • Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon
  • I fremtiden: kanskje genterapi (virusvektor med implementering av funksjonelt yc-gen)?

Noen av pasientene får ikke reversert hypo-/agammagloublinemien tross vellykket allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, og disse pasientene har behov for livslang immunglobulinsubstitusjon.

Referanser

  • Allenspach E, Rawlings DJ, Scharenberg AM. X-Linked Severe Combined Immunodeficiency. 2003 Aug 26 [Updated 2016 Apr 14]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1410/
  • Puck J. X-linked severe combined immunodeficiency (SCID). Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/x-linked-severe-combined-immunodeficiency-scid (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.
  • Norsk immunsviktforening. Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt. 2015. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/immunsvikt/forside
  • Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2018;38(1):129-143.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no

X-bundet agammaglobulinemi (XLA)

 

Genetikk og epidemiologi
X-bundet agammaglobulinemi (XLA), også kalt Brutons agammaglobulinemi er en kjønnsbundet recessiv primær agammaglobulinemi som skyldes tap-av-funksjons-mutasjon i BTK, et gen som koder for Brutons tyrosinkinase. Siden tilstanden er X-bundet rammer den tilnærmet utelukkende gutter, og har en anslått insidens på 1:200 000 levendefødte guttebarn. Gjennomsnittsalderen ved diagnosetidspunkt er 5,4 år, men tilstanden diagnostiseres tidligere hos pasienter med positiv XLA familiehistorikk.

Betegnelsen Bruton refererer til Dr. Ogden Bruton, en amerikansk pediater som beskrev tilstanden første gang i 1952.

Patofysiologi
B-cellene utgår fra hematopoetiske stamceller i benmargen. Gjennom flere utviklingstrinn* dannes modne B-celler som deretter slippes ut i blodet for å gjøre sin funksjon; å gjenkjenne fremmede antigener (med sin B-cellereseptor) og deretter starte antistoffproduksjon.

En moden B-celle er definert som en celle som har alt den trenger for å utøve sin funksjon. Siden funksjonen til B-cellene er å gjenkjenne antigen med B-cellereseptoren, kan vi derfor implisivt si at en moden B-celle er en celle som uttrykker B-cellereseptorer.

Modningsprosessen til B-cellene er intrikat og innebærer flere regulerte steg. Som vi vet fra forelesning 5 dannes B-cellereseptoren gjennom rearrangering av V(D)J-segmenter. Rearrangeringen resulterer i produksjon av tunge og lette kjeder, som deretter settes sammen til en B-cellereseptor.

De ferdigproduserte B-cellereseptorene blir deretter transportert til cellemembranen, og B-cellen anses nå som ferdigmodnet, klar for å slippes ut i blodbanen.

Når den modne B-cellen etter hvert møter det antigenet den er trent til å gjenkjenne vil den aktiveres og omdannes til en antistoff-produserende plasmacelle. Et annet navn for antistoff er immunglobulin, og det finnes fem hovedklasser av immunglobuliner; immunglobulin G (IgG), IgA, IgM, IgD og IgE (se forelesning 6).

Som nevnt er modningsprosessen til B-cellene nøye regulert med flere utviklingstrinn som er avhengige av diverse proteiner, blant annet signaltransduksjonsmolekylet Bruton tyrosinkinase. Pasienter med X-bundet agammaglobulinemi har en tap-av-funksjons-mutasjon i Bruton tyrosinkinase, som forhindrer normal B-cellemodning. Resultatet av dette vil være totalt fravær av modne B-celler i sirkulasjonen, og som en konsekvens vil det ikke være mulig å aktivere B-celler til plasmaceller. Siden pasienten mangler plasmaceller har de ingen egen antistoffproduksjon og derfor ingen målbare verdier av egenproduserte antistoffer i blod (agammaglobulinemi).

Grunnen til at vi presiserer at pasienten ikke har egenproduserte antistoffer i blod er at maternelle antistoffer av IgG-klassen kan passere placenta, og vil derfor gi finnes i blodet til nyfødte. IgG er den antistoffklassen som har lengst halvveringstid, og de maternelle IgG antistoffene som er overført transplancentalt gir den nyfødte passiv immunitet i de første 3-6 månedene av livet. Dette er gunstig, da det tar vanligvis om lag 6 måneder før immunforsvaret til den nyfødte starter å produsere adekvate mengder antistoffer.

Gutter med X-bundet agammaglobulinemi vil derimot ikke evne å produsere egne antistoffer, og tap av maternelle IgG-antistoffer gjør at de har tilnærmet fullstendig agammaglobulinemi etter ca 6 måneders alder. Den passive immuniteten de maternelle IgG-antistoffene utøver i barnets første 6 måneder forklarer hvorfor barn med X-bundet agammaglobulinemi er asymptomatiske frem til 6 måneders alder, hvorpå de deretter utvikler residiverende infeksjoner.

Antistoffer har tre hovedfunksjoner (se forelesning 6):

  1. Opsonisere ekstracellulære patogener (bidrar til fagocytose)
  2. Nøytralisering av virus (før viruset entrer vertscellen)
  3. Aktivering av komplement (klassisk komplementaktivering)

Til tross for at antistoffene har en viss rolle i kroppens forsvar mot virus er de i hovedsak med i bekjempelsen av ekstracellulære patogener. Virus er intracellulære, og blir håndtert av cytotoksiske T-celler og NK-celler. Hos pasienter med agammaglobulinemi uten koeksisterende T-celledefekter (som f.eks. ved X-bundet agammaglobulinemi) er det derfor i hovedsak residiverende infeksjoner med ekstracellulære patogener (som bakterier) som er det dominerende symptomet.

Noen bakterier, slik som Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type B og Neisseria meningitidis er kapselkledde. Det vil si at de er omkranset av en polysakkaridkapsel som gjør dem motstandsdyktige mot fagocytose av makrofager og nøytrofile granulocytter. For at slike kapselkledde bakterier skal fagocyteres effektivt må de opsoniseres. Opsonisering innebærer at antistoffer (av klassen IgG) binder polysakkaridkapselen med sine Fab-regioner. Deretter binder IgG-antistoffet til reseptorer på overflaten av makrofager og nøytrofile granulocytter, noe som resulterer i fagocytose og bakteriedrap. Det er lett å forstå hvorfor pasienter med agammaglobulinemi er særlig mottakelige for infeksjoner med slike kapselkledde bakterier.

Det er også beskrevet tilfeller av ukontrollert enterovirusinfeksjoner som kan gi opphav til dermatomyositt eller kronisk meningoencefalitt med forsinket psykomotorisk utvikling og lærevansker. Årsaken til at disse pasientene er utsatt for enterovirusinfeksjoner er sannsynligvis rollen til IgA i beskyttelse mot patogener i tarmen, samt antistoffers evne til å nøytralisere virus før de entrer vertscellen. Poliovirus tilhører enterovirusfamilien, og det er beskrevet tilfeller av disseminert poliomyelitt hos pasienter med udiagnostisert XLA som er gitt den attenuerte (orale poliovaksinen (Sabins OPV). På generell basis skal man ikke gi levende/attenuerte vaksiner til pasienter med immunsvikt.

For uten virus i enterovirusfamilien er virusinfeksjoner er sjeldent et problem hos pasienter med XLA, da de som nevnt har normal funksjon av cytotoksiske T-celler og NK-celler.

Symptomer og funn
Pasientene er normale ved fødsel, men utvikler residiverende og langvarige bakterielle øvre- og nedre luftveisinfeksjoner (otitis media, bakteriell sinusitt, pneumoni) fra ca 3-6 måneders alder, ofte forårsaket av kapselkledde bakterier. Kroniske/residiverende luftveisinfeksjoner kan føre til bronkiektasier og obstruktiv lungesykdom. Det er også økt risiko for alvorlige infeksjoner som meningitt, empyem og septisk artritt.

Grunnet fravær av B-celler klarer pasientene ikke å etablere normal respons mot vaksiner, noe som gir seg til uttrykk som manglende antistofftitere og infeksjoner med bakterier de allerede er vaksinert mot.

Ved undersøkelse har de små lymfeknuter, og fravær av tonsillevev. Årsaken til dette er at lymfoid vev i hovedsak inneholder lymfoide follikler bestående av B-cellepopulasjoner. Fravær av B-celler gir ingen lymfoide follikler, og derfor hypoplastisk lymfoid vev. Hos en ung gutt med residiverende luftveisinfeksjoner uten synlige tonsiller (uten å være tonsillektomert) bør X-bundet agammaglobulinemi være en nærliggende differensialdiagnose.

Diagnostikk
X-bundet agammaglobulinemi bør mistenkes hos gutter med:

  • Residiverende bakterielle øvre eller nedre luftveisinfeksjoner
  • Alvorlig bakteriell infeksjon (f.eks. meningitt, septisk artritt)
  • Hypoplastisk lymfoid vev (små lymfeknuter, små tonsiller)

Diagnosen stilles med immunlogiske analyser og gentester. Immunglobulinkvantifisering vil avdekke hypo- eller agammaglobulinemi, mens flowcytometri viser fravær av modne (CD19+) B-celler. Det er samtidig viktig å gjøre kvantifisering eller flowcytometri for T- og NK-celler for å utelukke kombinert immunsvikt med agammaglobulinemi. Gentest med sekvensanalyse av BTK-genet kan brukes til å bekrefte XLA-diagnosen.

De diagnostiske kriteriene oppfylles hos en gutt med

  1. Hypo- eller agammaglobulinemi OG
  2. B-lymfocytopeni (< 2% CD19+ B-celler), samt ENTEN
    1. Mannlig familiemedlemm på morsiden med kriterium 1 og 2 ELLER
    2. Påvist BTK-mutasjon

 

Differensialdiagnoser

  • Andre mutasjoner som forhindrer B-cellemodning (f.eks. BLNK, PIK3R1)
  • Forbigående hypogammaglobulinemi hos spedbarn
  • Vanlig variabel immunsvikt (CVID)
  • Autosomal recessiv agammaglobulinemia
  • Kombinerte immunsviktsykdommer med agammaglobulinemi


Behandling
Immunglobulin-substitusjon som gis enten intravenøst (IVIG) eller subkutant (SCIG). Ved infeksjonstilstander anbefales liberal antibiotikabruk, ofte med lengre behandlingsvarighet enn hos immunkompetente individer. Pasientene bør også screenes for utvikling av bronkiektasier med jevnlige spirometrier, og eventuelt HRCT.

Referanser

  • Smith CIE, Berglöf A. X-Linked Agammaglobulinemia. 2001 Apr 5 [Updated 2016 Aug 4]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1453/
  • Hernandez-Trujillo VP. Agammaglobulinemia. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/agammaglobulinemia (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.
  • Norsk immunsviktforening. Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt. 2015. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/immunsvikt/forside
  • Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2018;38(1):129-143.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no

Wiskott-Aldrich syndrom (WAS)

Genetikk og epidemiologi
Wiskott-Aldrich syndrom (WAS) er en sjelden, kjønnsbundet recessiv primær immunsviktsykdom som skyldes mutasjon i genet som koder for WAS-proteinet (WASp), et protein som bidrar til normal remodellering av cytoskjelettet. Flere forskjellige mutasjoner er identifisert, og inkluderer missense- og nonsense-mutasjoner, samt spleisemutasjoner og delesjoner. Siden sykdommen er kjønnsbundet rammer vil den i hovedsak kun ses hos mannlige pasienter, og det er anført en insidens på 1 per 100 000 levendefødte barn.

Mutasjoner kan gi forskjellige fenotype avhengig av hvordan mutasjonen påvirker graden av cellulær WASp-ekspresjon. Mutasjoner som medfører totalt fravær av WASp-ekspresjon gir den klassiske WAS-fenotypen, mens mutasjoner som fører til reduserte (men ikke fraværende) cellulære WASp-nivåer gir mildere sykdomsbilder med isolerte cytopenier og omtales som X-bundet trombocytopeni (XLT) og X-bundet nøytropeni (XLN). WAS, XLT og XLN klassifiseres som WAS-relaterte sykdommer, men denne artikkelen vil i hovedsak omhandle den klassiske fenotypen, WAS, som kjennetegnes av komplett WASp-mangel med resulterende mikrotrombocytopeni og kombinert immunsvikt.

Patofysiologi
Eukaryote celler har et cytoskjelett bestående av mikrofilamenter (også kalt aktinfilamenter), mikrotubuli og intermediære filamenter. Aktinfilamentene består av linæere G-aktinpolymerer som kan reorganiseres via depolymerisering og repolymerisering.

Cytoskjelettet er helt avgjørende for cellestruktur og organisering av cytoplasmiske komponenter, og nødvendig for prosesser som blant annet ameboid cellemotilitet, celledeling og cellulære interaksjoner. Leukocytter er avhengig av disse funksjonene, og et dysfunksjonelt cytoskjelett vil gi store ringvirkninger i immunresponsen. For eksempel kan vi se for oss T-cellene, som er avhengig av celledeling for klonal proliferasjon og cellulære interaksjoner for å gjenkjenne antigen presentert på MHC-molekyler, aktivering av B-celler gjennom CD40/CD40L-interaksjon, og CTL-mediert cytotoksistet gjennom Fas/FasL. Andre hematopoietiske celler påvirkes også av defekt cytoskjelett-reorganisering. Fagocytter som makrofager og nøytrofile granulocytter er avhengig av aktinreorganisering for kjemotakse, B-cellefunksjonen reduseres grunnet fravær av T-cellestimulering, mens trombocytter får redusert adhesjon og aggregering.

WAS-proteinet (WASp) bidrar til reorganisering av aktinfilamenter. Proteinet er kun uttrykt i megakaryocytter og leukocytter, og derfor vil tap av WASp kun gi defekt cytoskjelett i trombocytter og leukocytter. Ved WAS fører et dysfunksjonelt cytoskjelett til

  • Defekt leukocyttmotilitet
  • Defekt leukocyttdeling (f.eks. klonal proliferasjon)
  • Defekte leukocyttinteraksjoner
  • Defekt fagocytose
  • Økt trombocyttdestruksjon i milten

 

Etter hvert vil man ikke bare se kvalitative T-celledefekter, men også også gradvis økende T-cellelymfopeni som er bidragsytende til pasientens infeksjonstendens.

Symptomer og funn
Den klassiske presentasjonen ved WAS er en mannlig pasient med mikrotrombocytopeni, eksem, blodig diaré og residiverende infeksjoner.

Mikrotrombocytopeni
Trombocyttene med defekt cytoskjelett blir i større grad enn vanlig destruert i milten. De trombocyttene som finnes i sirkulasjonen kan bli spontanaktivert og degranulere, noe som gjør at de taper cellevolum. Kombinasjonen av små og få trombocytter omtales som mikrotrombocytopeni, og er et vanlig funn hos pasienter med WAS. Dette resulterer i slimhinneblødning, petekkier/purpura og blodig diaré, med livstruende blødning som en fryktet komplikasjon. I tillegg til mikrotrombocytopeni sekundært til dysfunksjonelt cytoskjelett og økt trombocyttdestruksjon i milten, kan pasientene også utvikle immun trombocytopeni (ITP), som bidrar til økende trombocytopeni.

Residiverende infeksjoner
WAS-pasienter har affeksjon av flere immunologiske cellerekker. Dysfunksjonelle T-celler gir risiko for virusinfeksjoner (som herpes simplex-infeksjon og molluscum contagiosum) og opportunistiske infeksjoner (som Pneumocystis jiroveci), redusert fagocytt-kjemotakse bidrar til økt forekomst av bakterielle infeksjoner, og B-celledefekter gir suboptimal respons mot karbohydratantigener (som for eksempel pneumokokkvaksinen). Det er bemerket en særlig høy forekomst av residiverende bakterielle mellomørebetennelser, og sepsis med kapselkledde bakterier som Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis og Haemophilus influenzae type B.

Autoimmunitet
Årsaken til at WAS er assosiert med økt forekomst av autoimmune tilstander er usikker, men antas å være betinget i en kombinasjon av dysfunksjonelle regulatoriske T-celler (Foxp3+ Treg), tap av B-celletoleranse og ekspansjon av autoreaktive B-celle med produksjon av autoantistoffer. Pasienten kan presenterer varierende autoimmune tilstander, inkludert immunkompleks-sykdommer som vaskulitt (type III hypersensitivitet) og autoimmune cytopenier (type II hypersensitivitet). I tillegg har de fleste pasientene alvorlig eksem, ofte med bakteriell superinfeksjon.

Lymfom
WAS gir økt risiko for lymfom, særlig B-cellelymfom hos pasienter som er eksponert for Epstein-Barr virus. Dette skyldes manglende antiviral immunrespons, hvor infiserte B-celler etterhvert utvikler monoklonal ekspansjon.

Diagnostikk

Diagnostiske kriterier (hentet fra retningslinjene til Norsk immunsviktforening)

Sikker WAS:

  • Mannlig pasient med medfødt trombocytopeni (< 70 x 109/L), små blodplater og ≥ 1 av:
    • Mutasjon i genet som koder for WASP
    • Fravær av WASP mRNA ved northern blot-analyse av lymfocytter
    • Fravær av WASP i lymfocytter
    • Kusiner, onkler eller nevøer med trombocytopeni og små blodplater

Sannsynlig WAS:

  • Mannlig pasient med medfødt trombocytopeni (< 70 x 109/L), små blodplater og ≥ 1 av:
    • Eksem
    • Unormal antistoffrespons mot polysakkaridantigener
    • Gjentatte bakterielle eller virale infeksjoner
    • Autoimmun sykdom
    • Lymfom, leukemi eller cerebral hjernesvulst

Mulig WAS:

  • Mannlig pasient med medfødt trombocytopeni (< 70 x 109/L), små blodplater, eller
  • Mannlig pasient som er splenektomert grunnet trombocytopeni, og ≥ 1 av:
    • Eksem
    • Unormal antistoffrespons mot polysakkaridantigener
    • Gjentatte bakterielle eller virale infeksjoner
    • Autoimmun sykdom
    • Lymfom, leukemi eller cerebral hjernesvulst

Differensialdiagnoser

  • Immun trombocytopeni (ITP)
  • Wiskott-Aldrich syndrom 2
  • Alvorlig kombinert immunsvikt (SCID)
  • Immun dysregulering, polyendokrinopati, X-bundet (IPEX)
  • Dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8)-mangel
  • X-bundet hyper IgM syndrom
  • HIV/AIDS

Behandling
Det anbefales regelmessig IVIG-supplementering og antibiotikaprofylakse (inkl. TMP-SMX som pneumocystoseprofylakse), samt rask behandling av infeksjonstilstander. Behandling av autoimmune fenomener må vurderes individuelt, og nytten av immunsuppresjon må som alltid veies opp mot risikoen for infeksiøse komplikasjoner. Eksem behandles i hovedsak med topikale steroider. Splenektomi ble tidligere gjennomført for å redusere trombocyttdestruksjon, men er ikke lenger anbefalt fordi det øker risikoen for sepsis utløst av kapselkledde bakterier. Signifikante blødnignskomplikasjoner kan nødvendiggjøre trombocyttinfusjon, men det er viktig med bruk av irradierte blodprodukter. I alvorlige WAS-tilfeller kan man gjøre allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (etter myeloablasjon), og i fremtiden kan lentivirus-basert genterapi hvor et normalt WAS-gen introduseres i CD34+ hematopoetiske stamceller kanskje bli et verdifullt behandlingsalternativ til stamcelletransplantasjon.

Referanser

  • Chandra S, Bronicki L, Nagaraj CB, et al. WAS-Related Disorders. 2004 Sep 30 [Updated 2016 Sep 22]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1178/

  • Ochs HD. Wiskott-Aldrich syndrome. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/wiskott-aldrich-syndrome (Accessed on May 23rd, 2018.)

  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.

  • Norsk immunsviktforening. Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt. 2015. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/immunsvikt/forside

  • Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2018;38(1):129-143.

  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.

  • Catucci M, Castiello MC, Pala F, Bosticardo M, Villa A. Autoimmunity in wiskott-Aldrich syndrome: an unsolved enigma. Front Immunol. 2012;3:209.

  • Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science. 2013;341(6148):1233151.

  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no

Omenn syndrom

Genetikk og epidemiologi
Omenn syndrom er en alvorlig kombinert immunsvikt som skyldes autosomalt recessive mutasjoner i rekombinasjons-aktiverings genkomplekset (RAG1/2).

Patofysiologi
Det adaptive immunforsvaret er veldig spesifikt. Med det mener vi at en lymfocytt i det adaptive immunforsvaret kun gjenkjenner ett antigen. Én enkelt lymfocytt uttrykker over 100 000 reseptorer på overflaten, men absolutt alle reseptorene er identiske og gjenkjenner akkurat det samme antigenet.

 

For B-celler kalles lymfocyttreseptorene B-cellereseptorer (BCR), mens for T-celler kalles de T-cellereseptorer (TCR). Disse deler flere strukturelle likhetstegn, og kjennetegnes altså av ekstrem spesifisitet.

 

 

Det adaptive immunforsvarets spesifisitet er i motsetning til det innate immunforsvaret, hvor cellene bruker uspesifikke reseptorer som er trent til å gjenkjenne molekylære strukturer som flere patogener har til felles. På den måten kan det hver celle i det innate immunforsvaret gjenkjenne og angripe flere forskjellige patogener.

 

 

Siden én enkelt lymfocytt i det adaptive immunforsvaret kun kan gjenkjenne ett enkelt antigen er vi avhengig av å produsere utrolig mange forskjellige lymfocytter for å kunne forsvare oss mot alle mulige patogener vi kan møte på vår vei. La oss se for eksempel oss at det finnes én million forskjellige patogener som vi må ha evnen til å etablere en adaptiv immunrespons mot. Hvis vi tenker oss at alle lymfocyttene i kroppen vår har forskjellige reseptorer (og derfor forskjellig spesifisitet) vil vi trenge 1 000 000 forskjellige lymfocytter for å bekjempe alle disse patogenene. Dersom vi i så tilfelle skulle hatt ett gen per lymfocyttreseptor hadde vi trengt én million forskjellige gener kun for lymfocyttreseptorene. Det menneskelige genomet består av om lag 20 000 gener, så det sier seg selv at det ikke kan være ett gen per reseptor.

Behovet for å produsere et enormt antall forskjellige lymfocyttreseptorer fra et begrenset antall gener har immunforsvaret løst på en elegant måte som vi kaller genrearrangering. Denne prosessen innebærer en vilkårlig kombinering av et utvalg gensegmenter som deretter gir opphav til et funksjonelt protein. Genrearrangerings-prosessen er relativt tilsvarende for både B- og T-lymfocytter, og i denne artikkelen bruker vi T-lymfocytter (og deres T-cellereseptorer) som eksempel på hvordan rearrangeringen leder til et funksjonelt reseptorprotein.

T-cellereseptoren består av to kjeder; en α-kjede og en β-kjede. Hver kjede består av en variabel region og en konstant region. De variable regionene til α- og β-kjeden danner antigen-bindingsetet, og det er her antigenbindingen skjer. Det er med andre ord de variable regionene som avgjør reseptorens spesifisitet.

 

Den variable regionen til α-kjeden består av to gensegmenter, ett V-segment og ett J-segment, mens den variable regionen til β-kjeden består av tre gensmenter; ett V-segment, ett D-segment og ett J-segment. I DNAet vårt finnes 40 forskjellige V-segmenter, 23 forskjellige D-segmenter og 6 forskjellige J-segmenter. For å danne den variable regionen til β-kjeden setter man sammen ett V-segment, ett D-segment og ett J-segment.

 

Hvilket V-, D- og J-segment som velges er helt vilkårlig, og forskjellige VDJ-kombinasjoner gjør at man kan produsere et enormt antall forskjellige β-kjeder fra et begrenset antall gener. De utvalgte V-, D- og J-segmentene settes sammen til et rekombinert DNA, som kobles med den konstante regionen, hvorpå det rekombinerte DNAet transkriberes til mRNA, som deretter oversettes til et funksjonelt reseptorprotein. For α-kjeden ses en tilsvarende prosess, men siden denne kjeden kun består av to gensegmenter ses det kun en rearrangering av V- og J- (men ikke D)-segmenter

En slik rearrangering av V(D)J-rearrangering er helt avgjørende for å produsere funksjonelle lymfocyttreseptorer (henholdsvis BCR for B-celler og TCR for T-celler), og siden funksjonelle lymfocyttreseptorer er nødvendig for produksjon av lymfocytter kan vi si at V(D)J-rearrangering er avgjørende for produksjon av lymfocytter.

Rearrangeringen er en nøye kontrollert prosess som reguleres av proteiner som kalles rekominase-aktiveringsgener (RAG). Genene koder for to enzymer, RAG1 og RAG2, som danner et tetramerisk enzymkompleks som kan indusere dobbelt-tråd brudd i DNA. V-, D- og J-segmentene er flankert av spesifikke DNA-sekvenser som omtales som rekombinasjonssignalsekvenser (RSS). Disse sekvensene gjenkjennes av RAG, som fører til et dobbelt-tråd brudd i DNA i denne lokalisasjonen. Etter at RAG-enzymene har klippet ut V-, D- og J-segmentene vil disse deretter limes sammen til et rekombinert DNA.

Pasienter med Omenn syndrom har en mutasjon i et av RAG-genene, noe som fører til manglende rearrangering av lymfocyttreseptorer. Som et resultat av dette vil disse pasientene ikke klare å produsere B- eller T-celler, og de får derfor en alvorlig kombinert immunsvikt (severe combined immunodeficiency, SCID). Alvorlige kombinerte immunsviktsykdommer (SCID) klassifiseres gjerne basert på tilstedeværelse av funksjonelle T-, B- og NK-celler. Ved Omenn syndrom ses ingen funksjonelle B- eller T-celler, men pasientene har normale NK-celler (siden NK-cellene ikke uttrykker lymfocyttreseptorer). Vi ser derfor at Omenn syndrom er en form for T-negativ, B-negativ, NK-positiv alvorlig kombinert immunsvikt (T-B-NK+ SCID). Mutasjoner i andre proteiner som er involvert i V(D)J-rearrangering, som IL-7Rα og RMRP kan også gi en immunfenotype som likner Omenn syndrom.

 

Symptomer og funn
Omenn syndrom, som andre former for alvorlig kombinert immunsvikt, er en alvorlig tilstand som presenterer i ung alder, som regel før fylte 3-6 måneder med:

  • Generalisert hudutslett (eksudativ erytrodermi)
  • Kronisk diaré og vekstavvik
  • Lymfadenopati og hepatosplenomegali
  • Alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale, mykotiske, opportunistiske)

Pasientene vil ha lymfocytopeni, med et lavt antall B- og T-celler. Et fåtall lymfocytter klarer å modnes til funksjonelle celler, sannsynligvis for mutasjonen gir hypofunksjonell, men ikke fullstendig fraværende RAG-aktivitet, noe som fører til oligoklonale lymfocyttpopulasjoner. Observasjonen om at pasienter med Omenn syndrom fortsatt klarer å produsere et visst antall lymfocytter gjør at det omtalles som leaky SCID, det vil si at det ikke er absolutt fravær av lymfocytter hos pasientene.

Kombinasjonen av oligoklonale T-celler og kvantitativ og kvalitativ defekter i Treg-populasjonen legger til rette for utvikling av autoreaktive T-celler. Dette gjør at Omenn syndrom er assosiert med autoimmune og inflammatoriske fenomener som infiltrativ erytrodermi, lymfadenopati og eosinofili. Som et resultat av B-lymfocytopeni vil de ha hypogammaglobulinemi, ofte karakterisert med lav IgG og høy IgE.

Diagnostikk
I 2018 ble alvorlig kombinert immunsvikt (inkludert T-B-NK+ SCID som Omenn syndrom) inkludert i rutinemessig nyfødtscreening. Det betyr at disse pasientene nå vil diagnostiseres før de utvikler overnevnte symptomer.

Differensialdiagnoser

  • Andre former for alvorlig kombinert immunsvikt (SCID), f.eks. ADA-mangel
  • Neonatal HIV-infeksjon
  • Letterer-Siwe syndrom

Behandling
Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

Referanser

  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Lea T. Immunologi og immunologiske teknikker. 2006.
  • Delves PJ, Martin SJ, Burton DR et al. Essential Immunology. John Wiley & Sons; 2017.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no

Leukocyttadhesjonsdefekt (LAD)

 

Genetikk og epidemiologi
Leukocyttadhesjonsdefekt (leukocyte adhesion deficiency, LAD) er en autosomal recessiv primær immunsvikt som skyldes mutasjon i ITGB2-genet som koder for CD18, en subenhet av integrinproteiner.

LAD har ukjent insidens, men det er en sjelden tilstand med om lag 200 rapporterte tilfeller i litteraturen.

LAD betinget i ITGB2-mutasjon omtales som LAD type 1 (LAD 1). Det finnes andre, mer sjeldne autosomal recessive LAD-tilstander (LAD 2 og 3) forårsaket av andre mutasjoner. Allikevel deler alle tilstandene samme underliggende immunpatogenese – nemlig manglende adhesjon av leukocytter til endotelveggen. Denne artikkelen vil kun omhandle LAD 1 (heretter kalt LAD).

Patofysiologi
Nøytrofile granulocytter er blant av immunforsvarets meste potente drapsmaskiner, og dreper patogener gjennom fagocytose, degranulering, produksjon av reaktive oksygenradikaler (reactive oxygen species, ROS), eller utslipp av nøytrofile ekstracellulære feller (neutrophil extracellular traps, NETs).

 

 

Produksjon av reaktive oksygenradikaler skjer gjennom en trinnvis prosess som innebærer NADPH oksidase-komplekset (se Forelesning 3 og Kronisk granulomatøs sykdom). Dette resulterer i svært reaktive oksygenmetabolitter som kan føre til skade på lipider, proteiner og nukelinsyrer.

 

Kroppens celler er vanligvis relativt beskyttet av mot skadevirkningene til reaktive oksygenforbindelser gjennom antioksidanter. Patogener, derimot, har ikke de samme forsvarsmekanismene, og er derfor svært utsatt for oksidativ skade. Til tross for kroppens antioksidative forsvar kan disse oksygenforbindelsene kan føre til betydelig skade på våre egne celler dersom produksjonen av ROS overgår kroppens antioksidative kapasitet. I denne situasjonen vil det endogene antiokidantlageret forbrukes, noe som resulterer i at reaktive oksygenforbindelser skader kroppens egne organer i en prosess som kalles oksidativt stress (også kalt inflammatorisk organskade). Oksidativt stress og inflammatorisk organskade står sentralt i mange sykdomsprosesser, blant annet hyperinflammatoriske tilstander som sepsis og hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).

For å bekjempe en infeksjon mest skånsomt og effektivt er det ønskelig å produsere en immunrespons som er proporsjonal for trusselen vi står ovenfor. Det vil si ikke for svak, og ikke for sterk. En for svak immunrespons vil gi manglende infeksjonskontroll og føre til infeksiøs organskade, men sen for sterk immunrespons vil føre til inflammatorisk organskade.

 

Immunforsvaret har flere regulatoriske mekanismer for å modulere immunresponsen. Siden nøytrofile granulocytter, gjennom ROS-produksjon og oksidativ (inflammatorisk) organskade kan føre til betydelig skade på våre egne organer, er det viktig at aktiviteten til nøytrofile granulocytter begrenses. I motsetning til andre celler i det innate immunforsvaret, som makrofager og dendrittiske celler, får ikke nøytrofile granulocytter lov til å oppholde seg i vevet i fredstid (det vil si, i perioder uten infeksjon). I fredstid finnes de kun i blodet, og blir bare rekruttert til perifere vev dersom det pågår en inflammasjon. I denne situasjonen har andre immunceller som makrofager og dendrittiske celler blitt aktivert, og skiller ut pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokiner som rekrutterer sirkulerende nøytrofile granulocytter til kampsonen.

Prosessen hvor de nøytrofile granulocyttene forlater blodbanen og entrer vevet er en nøye regulerert, stegvis affære som omtales som ekstravasering.

 

 

I fredstid uttrykker de nøytrofile granulocyttene et overflateprotein som heter sialyl-Lewis X (SLX), mens endotelcellene uttrykker et protein med navn intercellulært adhesjonsmolekyl (ICAM). Disse to proteinene passer ikke sammen, og det oppstår derfor ingen binding mellom dem. Dersom det oppstår en inflammasjon et sted i kroppen vil makrofager i dette vevet bli aktivert og starte å produsere cytokiner slik som interleukin 1 (IL-1) og tumor nekrose faktor (TNF). Disse cytokinene stimulerer oppregulering av proteinet selektin på overflaten av endotelcellene, samt et protein med navn integrin på overflaten av de nøytrofile granulocyttene. Det neste som skjer er at de nøytrofile granulocyttene bruker SLX til å binde til selektin på overflaten av endotelcellene. Denne bindingen er svak, men sterk nok til å bremse opp farten til de sirkulerende nøytrofile granulocyttene. Deretter oppstår en sterkere binding mellom integrin og ICAM, som gjør at de nøytrofile granulocyttene stopper opp. Hvis de nå får stimulus i form av kjemokiner fra det aktuelle vevet, vil de nøytrofile cellene klemme seg gjennom små åpninger i endotelcellene i en prosess som heter diapedese, hvorpå de da entrer det infiserte vevet og bidrar i kampen mot patogenet.

Pasienter med leukocyttadhesjonsdefekt (LAD) type 1 har en mutasjon i ITGB2, et gen som koder for CD18. CD18 er et protein som fungerer som en subenhet for integrin, en av adhesjonsmolekylene som er involvert i ekstravasering av nøytrofile granulocytter. Som et resultat av dette vil man ikke oppnå sterk binding mellom nøytrofile celler og endotelceller, noe som forhindrer ekstravasering og rekruttering av nøytrofile granulocytter til kampsonen.

De nøytrofile granulocyttene er ikke bare nødvendige for bekjempelse av ekstracellulære patogener, men har også en sentral rolle i sårtilheling, og pasienter med LAD vil derfor ha både resdiverende, alvorlige infeksjoner og forsinket sårtilheling.

Symptomer og funn
Den første presentasjonen av LAD er forsinket separasjon (> 30 dager) av navlestumpen, med eller uten superinfeksjon (omfalitt).

Pasientene vil deretter få residiverende bakterielle infeksjoner. Siden puss vanligvis består av døde nøytrofile granulocytter og bakterierester vil disse pasientene ha svært sparsom (om noen) pussdannelse. Dette er fordi mangel av nøytrofilrekruttering ikke gir nok materiale til pussproduksjon. Alvorlige munnhuleinfeksjoner, som periodontitt og gingivostomatitt ses hos nesten alle pasientene, og god munnhygiene er svært viktig. Årsaken til disse inflammatoriske munnhuletilstandene er sannsynligvis at nøytrofile granulocytter vanligvis er med på å begrense den inflammatoriske responsen mot munnhulepatogener gjennom bakteriedrap og nedregulering av IL-23. Uten nøytrofilekstravasering til munnslimhinnen vil munnhulebakteriene føre til vedvarende utslipp av IL-17 og IL-23-utslipp fra lokale immunceller, noe som fører til alvorlig lokal hyperinflammasjon. Det er beskrevet kasuistikker om LAD-pasienter som har opplevd tilbakegang periodontitt etter behandling med ustekinumab, et monoklonalt antistoff mot IL-23, men flere studier kreves før dette kan anbefales som tilleggsbehandling.

Diagnostikk
LAD skal mistenkes hos barn med forsinket separasjon av navlestumpen, residiverende infeksjoner, gingivostomatitt og nøytrofili. Diagnosen stilles med flowcytometri som viser fraværende CD18-ekspresjon på overflaten av leukocytter. Gentest med sekvensanalyse brukes deretter til å identifisere mutasjonen.

Differensialdiagnoser

  • Leukemi og leukemoide reaksjoner ved kraftige infeksjonstilstander
  • Andre kvalitative eller kvantitative nøytrofildefekter

Behandling
Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon er den eneste kurative behandlingsalternativet. Andre behandlingstiltak er god munnhygiene og liberal antibiotikabruk. Flere studier kreves før ustekinumab kan anbefales for periodontitt hos LAD-pasienter, og en hver form for immunsuppressjon/immunmodulering må selvsagt gjøres med stor forsiktighet hos alle pasienter med primær eller sekundær immunsvikt.

Referanser

  • Etzioni A. Leukocyte-adhesion deficiency. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/leukocyte-adhesion-deficiency (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2018;38(1):129-143.
  • Norsk immunsviktforening. Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt. 2015. http://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/immunsvikt/forside
  • Moutsopoulos NM, Konkel J, Sarmadi M, et al. Defective neutrophil recruitment in leukocyte adhesion deficiency type I disease causes local IL-17-driven inflammatory bone loss. Sci Transl Med. 2014;6(229):229ra40.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no

Adenosin deaminase (ADA)-mangel

Genetikk og epidemiologi
Autosomal recessiv alvorlig kombinert immunsvikt (SCID) som skyldes mutasjon i genet som koder for adenosin deaminase (ADA). Resulterer i reduserte nivåer av T-, B- og NK-celler, ergo en T-negativ, B-negativ, NK-negativ (T-B-NK-) immunfenotype.

Patofysiologi
Om alvorlig kombinert immunsvikt (SCID) – generelle aspekter
T-celler er har flere viktige funksjoner i immunforsvaret. De cytotoksiske T-cellene eliminerer virusinfiserte celler og kreftceller ved å tvinge dem til å gjennomgå apoptose, mens T-hjelpecellene produserer cytokiner aktiverer immunceller og modulerer immunresponsen slik at kroppen bekjemper patogener på en skånsom og effektiv måte. Siden T-cellene gjennom cytokinrespons og cellulære interaksjoner modulerer andre immunceller vil kvalitative eller kvantitative T-celledefekter få store ringvirkninger i flere ledd av immunresponsen.

Barn som fødes med primære immunsvikter som innebærer sterkt dysfunksjonelle eller fraværende T-celler har alvorlig kombinert immunsvikt (SCID). Ordet kombinert refererer til at immunsvikten rammer både funksjonen til både T-celler og B-celler. Årsaken til B-cellesvikt kan være en intrinsisk kvalitativ eller kvantitativ B-celledefekt, eller det kan oppstå sekundært til manglende T-cellestimulering av B-celler. Betegnelsen alvorlig anfører en at immunsvikten medfører betydelig risiko for livstruende infeksjoner som ofte fører til død i løpet av første leveår. Dette skiller denne gruppen fra andre typer kombinert immunsvikt (uten betegnelsen alvorlig), som også har kombinert B- og T-celledefekt, uten like høy mortalitet som SCID.

T-celledefekten i SCID kan være som nevnt være kvantitativ (for få T-celler) og/eller kvalitativ (dysfunksjonelle T-celler). Gendefekten i forskjellige SCID-tilstander påvirker med andre ord normal utvikling av T-celler.

T-celler utgår fra hematopoetiske stamceller i benmargen. De forlater benmargen og migrerer til thymus, hvor de gjennomgår positiv og negativ seleksjon, og modnes til enten CD4+ T hjelpeceller (CD4+ Th) eller CD8+ cytotoksiske T-celler (CD8+ CTL).

Ved SCID utvikles ikke T-cellene normalt, og SCID-tilstandene kan klassifiseres i tre hovedgrupper

  1. Fravær av cytokinsignalene som kreves for T-celleutvikling (f.eks X-bundet SCID)
  2. Økt destruksjon/redusert overlevelse av T-celler (f.eks. ADA-mangel)
  3. Defekt produksjon av T-cellereseptorer (f.eks. Omenn syndrom)

Som vi ser er problemet ved ADA-mangel redusert overlevelse av T-celler. Ved ADA-mangel fører mutasjonen til nedsatt funksjon av adenosin deaminase, en enzym som er involvert i purinmetabolisme. Adenosin deaminase omdanner purin-nukleotidene adenosin og deoksyadenosin til henholdsvis inosin og deoxyinosin, som deretter omdannes til urinsyre som utskilles i urin.

 

Den andre metaboliseringsveien til disse purinene er fosforylering til mono-, di- og trifosfatmetabolittene AMP, ADP og ATP (for deoksyadenosin heter de dAMP, dADP og dATP).

Ved ADA-mangel får man ikke brutt ned adenosin og deoksyadenosin. Resultatet er at disse purin-nukleotidene shuntes til fosforylering til henholdsvis AMP/ADP/ATP og dAM/dADP/dATP. Intracellulær akkumulering av disse fosforylerte metabolittene er cytotoksisk og resulterer i apoptose. De fleste av kroppens celler uttrykker dog et annet enzym, 5-nukleotidase, som kan omdanne AMP og dAMP tilbake til henholdsvis adenosin og deoksyadenosin. Denne defosforyleringen er cytoprotektiv, fordi adenosin og deoksyadenosin er mindre cytotoksisk, og cellene tolererer derfor opphopning av disse bedre enn deres fosforylerte metabolitter. Problemet er at lymfocytter (B-celler og T-celler) uttrykker lave nivåer av 5-nukleotidase. Kombinasjonen av ADA-mangel og lav aktivitet av 5-nukleotidase resulterer i svært høye (og cytotosiske) nivåer av ADP, ATP, dADP og ATP i lymfocyttene

Akkumuleringen fører til manglende overlevelsesevne hos både B- og T-celler. Resultatet er kombinert B- og T-cellelymfopeni, som gir en alvorlig kombinert immunsvikt. NK-cellene gjennomgår også apoptose som en konsekvens av denne akkumuleringen, og ADA-mangel fører derfor til en T-B-NK- SCID-fenotype.

Mekanismen bak metabolittenes cytotoksisitet er at dADP hemmer enzymet ribonukleotid reduktase som er nødvendig for produksjon av andre deoksynukleotider som brukes til de novo DNA-syntese.

Symptomer og funn
Pasientene presenterer typisk SCID-fenotype, det vil si et barn < 3-6 måneder med:

  • Infeksjoner (bakterielle, virale, sopp, opportunistiske)
    • For eksempel kronisk hoste og mukokutan candidiasis
  • Kronisk diaré og vekstavvik
  • Hypoplasi av thymus (ses ingen thymus-skygge på rtg thorax)

Fravær av T-celleutvikling gjør at thymus, organet T-cellene vanligvis utvikles i, blir hypoplastisk. Dette kjennetegnes av manglende thymus-skygge på røntgen thorax, et funn som er felles for alle typer SCID.

ADA-mangel gir også metabolske konsekvenser i ikke-hematopoetiske cellelinjer, inkludert nevroner, og kan gi varierende nevrologiske symptomer som kognitiv svikt, ataksi og sensorinevralt hørselstap. Andre funn inkluderer pulmonal alveolær proteinose, som skyldes akkumulering av surfaktant-produkter i lungene, og malignitet (lymfom og en spesiell hudkreft med navn dermatofibrosarcoma protuberans).

Diagnostikk
Fra 2018 screenes alle nyfødte i Norge for SCID, inkludert ADA-mangel. Diagnosen bekreftes med gentest for mutasjoner i ADA1.

Differensialdiagnoser

  • Purin nukelosid fosforylase (PNP)-mangel
  • Andre former for alvorlig kombinert immunsvikt (se tabell)
    • F.eks. JAK3-mangel, ADA-mangel, Omenn syndrom
  • X-bundet agammaglobulinemi (XLA)
  • Wiskott-Aldrich syndrom (WAS)
  • X-bundet hyper-IgM syndrom (HIGM1)
  • X-bundet lymfoproliferativ sykdom (XLP1)
  • NEMO
  • IPEX
  • HIV/AIDS

Behandling

  • Immunglobulin-substitusjon (IVIG/SCIG) og antibiotikaprofylakse
  • Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
  • Eksogen enzymtilførsel
  • Genterapi (virusvektor implementerer ADA1 i hematopoetiske stamceller)

Referanser

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og familiær HLH (FHL)

Genetikk og epidemiologi
Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er en livstruende tilstand som kjennetegnes av inflammatorisk organdysfunksjon sekundært til ukontrollert og gradvis økende hyperaktivering av immunforsvaret med resulterende cytokinstorm.

Tilstanden kan være genetisk betinget (familiær HLH, også kalt FHL), eller oppstå sekundært til forstyrrelser i immunhomeostasen, for eksempel infeksjoner, autoimmune sykdommer, ervervet immunsuppresjon (f.eks. AIDS eller immunsupprimerende medikamenter) eller malignitet hos pasienter uten en etablert genetisk predisposisjon (sekundær HLH, eller bare HLH). Familiær HLH debuterer gjerne i barnealder, mens sekundær HLH er vanligere hos eldre pasienter. Begrepet makrofag aktiveringssyndrom (MAS) brukes av noen om sekundær HLH hos pasienter med underliggende revmatisk sykdom, for eksempel systemisk juvenil artritt eller systemisk lupus erythematosus.

Familiær HLH (FHL) skyldes mutasjoner som påvirker perforin/granzym B-mediert cytotoksisitet. Det finnes per i dag fem etablerte subtyper (FHL 1-5) som skyldes mutasjoner i forskjellige proteiner involvert i perforin/granzym B-mediert cytotoksisitet. Alle de fem undergruppene av FHL har tilnærmet lik fenotype. Årsaken til hvorfor slik dysfunksjonell cytotoksisitet fører til HLH forklares under Patofysiologi.

Patofysiologi
Et velfungerende immunforsvar kjennetegnes av et adekvat antall funksjonelle immunceller som kan aktiveres og deaktiveres etter behov. Kontrollert deaktivering er vel så viktig som adekvat aktivering. Den progredierende hyperaktiveringen av immunresponsen i HLH er antatt å skyldes manglende nedregulering av makrofager og lymfocytter. Aktiverte makrofager og lymfocytter produserer store mengder cytokiner som gjennom autokrin og parakrin stimulering fører til oppregulering av immunresponsen.

 

For å forhindre ukontrollert oppregulering er det viktig å begrense cytokinproduksjonen. Immunforsvaret bruker flere mekanismer for å begrense sin egen aktivering (se Forelesning 11), og sentralt står cytotoksiske T celler (CD8+ CTLs) og NK-celler som kan stimulere andre immunceller til å gjennomgå apoptose. Dette gjør de gjennom to mekanismer; enten Fas/FasL eller perforin/granzym B (se Forelesning 3).

Sistnevnte mekanisme innebærer at CTLs eller NK-celler slippe ut granuler som inneholder perforin og granzym B. Perforin lager et hull i cellemembranen til målcellen, hvorpå granzym B (en serinprotease) entrer målcellen og aktiverer cytoplasmiske caspaser. Slik caspaseaktivering resulterer i at målcellen gjennomgår apoptose.

 

Man antar at HLH oppstår som et resultat av defekt CTL/NK-cellemediert perforin-betinget cytotoksisitet av aktiverte makrofager. Dette fører til vedvarende makrofagaktivering og gradvis økende produksjon og utslipp av pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1, IL-6, TNF og IFN-y, en situasjon som omtales som cytokinstorm. Den overveldende inflammasjonsreaksjonen fører til inflammatorisk organskade, og tilstanden er assosiert med høy mortalitet. Vedvarende aktivering av makrofager fører til at de starter å fagocytere omkringliggende celler, inkludert røde blodceller. Prosessen hvor aktiverte makrofager fagocyterer erytrocytter kalles hemofagocytose, og ved benmargsaspirat hos pasienter med HLH vil man se intramedullære makrofager med inklusjoner som representerer fragmenter av fagocytterte erytrocytter. Det er samtidig viktig å presiserte at hemofagocytose ikke er spesifikt for HLH. Hemofagocytisk lymfohistiocytose har altså fått sitt navn basert på massiv ekspansjon og aktivering av lymfocytter og makrofager (en type histiocytt) og at aktiverte makrofager gjennomfører hemofagocytose.

  • Hemofagocytose = aktiverte makrofager fagocyterer erytrocytter
  • Lymfohistiocytose = økt antall lymfocytter (lymfo-) og makrofager (-histio-)

 

Perforin/granzym B brukes ikke bare til å indusere apoptose av aktiverte immunceller. De samme mekanismene bruker CTL og NK-celler til å drepe virusinfiserte celler. Ved HLH sekundært til virusinfeksjon vil problemet ikke bare være manglende deaktivering av makrofager, men også manglende apoptose av virusinfiserte celler. En slik ukontrollert virusinfeksjon stimulerer vedvarende aktivering av T-cellene, noe som bidrar til den hyperinflammatoriske fenotypen.

De fleste mutasjonene som er beskrevet i familiær HLH forhindrer den normale perforin/granzym B-aksen. Andre immunsviktsykdommer kan også gi en predisposisjon for HLH-utvikling (se tabell), blant annet Chediak-Higashi syndrom (CHS). Mekanismen ved CHS-betinget HLH er sannsynligvis defekt degranulering av perforin/granzym B fra NK-celler grunnet dysfunksjonell vesikkeltransport.

Både familiær og sekundær HLH kan trigges av tilstander som påvirker immunhomeostasen, som for eksempel infeksjoner, malignitet eller medikamentell immunsuppresjon. Den vanligste infeksiøse triggeren er Epstein-Barr virus (EBV), men også andre infeksjonstilstander kan føre til utvikling av HLH.

Symptomer og funn
Hemofagocytisk lymfohistiocytose er en hyperinflammatorisk tilstand som kjennetegnes av massivt utslipp av pro-inflammatoriske cytokiner. Derfor er det lett å forstå at pasientene utvikler et sepsisliknende symptombilde med feber, forhøyede inflammasjonsmarkører og multiorgansvikt, som for eksempel respirasjonssvikt (ARDS), nyresvikt og kardiomyopati. Hepatosplenomegali og lymfadenopati er vanlig, og reflekterer ekspansjon av aktiverte immunceller. Koagulopati sekundært til hepatocellulær syntesesvikt eller disseminert intravaskulær koagulering kan gi trombotiske og hemoragiske komplikasjoner. Om lag en tredjedel av pasientene har hudutslett og nevrologiske symptomer som kramper, ataksi, konfusjon.

Blodprøver viser som regel anemi og trombocytopeni (sekundært til hemofagocytose og inflammasjon) og svært betydelig hyperferritinemi. Serum ferritin > 10.000 ug/L er anført å være 96% spesifikt for HLH hos barn, men virker ikke å ha like god diagnostisk nytteverdi hos voksne pasienter, da eldre pasienter har høyere forekomst av andre årsaker til massiv hyperferritinemi som hepatocellulær skade, nyresvikt og hematologisk malignitet.

Diagnostikk
Ved mistanke om HLH må man sikre blodprøver for vurdering av organdysfunksjon, utrede for relevante utløsende årsaker (infeksjon, malignitet, autoimmun sykdom og primær/ervervet immunsvikt) og gjennomføre benmargsundersøkelse. Utredningen suppleres med immunologiske analyser, som løselig IL-2 reseptor alfa (sIL-2R) og undersøkelse av NK-cellefunksjon (f.eks. ved flowcytometri for CD107α), samt gentester for kjente HLH-assosierte mutasjoner.

Diagnosekriterier
Basert på HLH 2004-studien er det utviklet følgende diagnostiske kriterier;

  • Genetisk diagnose (FHL): påvist HLH-assosiert mutasjon
    • Barn: homozygot eller dobbelt heterozygot (compound heterozygous)
    • Voksne (med symptomer forenlig med HLH): heterozygot

Eller

  • Klinisk diagnose: ≥ 5 av de 8 følgende:
    • Feber ≥ 38.5 ℃
    • Splenomegali
    • Cytopeni med minst to av de følgende
      • Hb < 9.0 g/dL
      • Trombocytter < 100 x 109/L
      • Absolutt nøytrofiltall < 1.0 x 109/L
    • En eller begge av de følgende
      • Hypertriglyceridemi (fastende triglycerider ≥ 3.0 mmol/L)
      • Hypofibrinogenemi (fibrinogen ≤ 1.5 g/L)
    • Hemofagocytose i enten benmarg, milt, lever eller lymfeknute
    • Lav eller fraværende NK-celleaktivitet
    • Ferritin > 500 μg/L
    • Løselig CD25 (IL2 reseptor alfa) ≥ 2400 U/m

Diagnosekriteriene har usikker sensitivitet og spesifisitet, og det er foreslått modifiserte kriterier hvor diagnosen stilles basert på:

  • ≥ 3 av 4 kliniske og biokjemiske funn: feber, splenomegali, cytopeni, hepatitt
  • ≥ 1 av 4 av: hemofagocytose, hyperferritinemi, hypofibrinogenemi, lav NK-celleaktivitet

Uansett må diagnosen stilles på individuelt grunnlag, og avgjørelsen om å startet HLH-rettet behandling må tas av personer med ekspertise på feltet.

Differensialdiagnoser 

  • Sepsis
  • Leversvikt
  • Systemisk lupus erythematosus
  • Autoimmun lymfoproliferativt syndrom
  • Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
  • Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)
  • Hemolytisk uremisk syndrom (HUS)
  • Transfusjons-assosiert graft-versus-host disease (ta-GvHD)

NB! Husk at HLH kan oppstå sekundært til flere av disse.

Behandling
Behandling av HLH retter seg mot eventuelle utløsende årsaker (som f.eks. infeksjon, autoimmun sykdom eller malignitet), og den spesifikke behandlingen avhenger av utløsende årsak. For eksempel ved HLH sekundært til revmatisk sykdom (også kalt MAS) kan man overveie en kombinasjon av anakinra, IVIG og kortikosteroider.

Pasientene er ofte dårlige, og har varierende behov for støttende behandling, som vasopressorer, ventilasjonsstøtte, hemodialyse og transfusjoner.

Ved klinisk forverring under utredning eller behandling av utløsende årsak må man vurdere oppstart av HLH-spesifikk behandling, som består av etoposid (kjemoterapeutikum) og deksametason (kortikosteroid). Intratekal metotreksat og hydrokortison kan vurderes hos pasienter med CNS-affeksjon.

Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon anbefales til pasienter med homzygot eller dobbelt heterozygot HLH-assosiert mutasjon, manglende effekt av initial HLH-behandling, CNS-affeksjon eller hematologisk malignitet.

Det er utarbeidet behandlingsanbefalinger som kan leses på UpToDate.

Referanser

  • Zhang K, Filipovich AH, Johnson J, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Familial. 2006 Mar 22 [Updated 2013 Jan 17]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1444/
  • McClain KL, Eckstein O. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • McClain KL. Treatment and prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.
  • Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, Mcclain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118(15):4041-52.
  • Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;:127-31.
  • Machowicz R, Janka G, Wiktor-jedrzejczak W. Similar but not the same: Differential diagnosis of HLH and sepsis. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;114:1-12.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no
  • Palm Ø.  https://bindevevssykdommer.no/hemofagocytisk-lymfohistiocytose-hlh-mas/

Chediak-Higashi syndrom (CHS)

Genetikk og epidemiologi
Chediak-Higashi er en sjelden autosomal recessiv sykdom som skyldes en mutasjon som forhindrer normal transport av intracellulære vesikler. Forekomsten er lav, med om lag 500 tilfeller beskrevet i litteraturen.

Tilstanden skyldes en mutasjon i LYST (også kalt CHS1) på kromosom 1, som koder for et intracellulært protein, lysosomal trafficking regulator, som regulerer transport av vesikler. Mutasjonen forhindrer normal transport og fusjonering av intracellulære vesikler (som f.eks. fagosomer og lysosomer), samt endo- og eksocytose.

Patofysiologi
Transport av vesikler er helt avgjørende for normal cellefunksjon, særlig for leukocytter. Nøytrofile granulocytter dreper patogener gjennom flere forskjellige mekanismer (se tabell), blant annet degranulering (en type eksocytose) av antimikrobielle stoffer og NET, samt fagocytose (en type endocytose) etterfulgt av dannelse av fagolysomer hvor patogenet destrueres.

 

Mutasjon i LYST vil gi defekt vesikkeltransport med resulterende konsekvenser:

  • Redusert evne til å ta opp ekstracellulært materiale (f.eks. fagocytose av patogener)
  • Redusert evne til dannelse av fagolysosomer (etter fagocytose) og patogendrap
  • Redusert evne til utslipp av intracellulært materiale (degranulering)


Som vi ser vil LYST-mutasjonen forhindre flere sentrale forsvarsmekanismer nøytrofile granulocytter vanligvis bruker til å bekjempe patogener. Vi vet at nøytrofile granulocytter er svært sentrale i bekjempelsen av ekstracellulære bakterier, og det er ikke overraskende at pasienter med Chediak-Higashi syndrom har økt forekomst av bakterieinfeksjoner.

Det er ikke bare nøytrofile granulocytter som er avhengig av vesikkeltransport. Cytotoksiske T-celler og NK-celler bruker degranulering for utslipp av perforin og granzym B, mens antigen-presenterende celler må fagocytere patogener for å presentere deres antigen på MHC II-molekyler til CD4+ T hjelpeceller. Trombocytter degranulerer protrombotiske molekyler som bidrar til koagulasjon, melanocytter slipper ut pigmentholdige granuler, mens nevroner er avhengig av eksocytose for utslipp av nevrotransmittorer.

Immunpatogenesen ved Chediak-Higashi syndrom domineres dysfunksjonelle fagocytter (nøytrofile granulocytter og makrofager). NK-cellene kan ha redusert funksjon (som kan bidra til utvikling av HLH; se nedenfor), men øvrige immunceller har som regel ingen utslagsgivende kvantitative eller kvalitative defekter.

Chediak-Higashi syndrom har en variabel fenotype avhengig av type mutasjon. Tap-av-funksjons-mutasjoner er gir en alvorlig fenotype med fullstendig tap av proteinfunksjon, mens missense-mutasjoner kan gi partiell proteindysfunksjon og mildere symptombilder.

Symptomer og funn
Chediak-Higashi syndrom kjennetegnes av:

  • Partiell okulokutan albinisme
  • Immunsvikt med residiverende bakterielle infeksjoner
  • Slimhinneblødning
  • Progredierende nevrologiske symptomer

Partiell okulokutan albinisme
Hud, hår og iris pigmenteres ved at melanocytter degranulerer melaninholdige vesikler (melanosomer) som deretter tas opp av keratinocytter og epitelceller. Dysfunksjonell transport av melanosomer gir pasientene partiell okulokutan albinisme, altså nedsatt pigmentering av hud, hår og iris. Graden av hypopigmentering varierer, men barna har gjerne lys hud, blondt, grått eller sølvaktig hår og lyseblå øyne. Ved polarisert lysmikroskopi av hår kan man se at hårets pigmentering er klumpet, ikke jevnt fordelt slik som hos friske individer.

Primær immunsvikt og residiverende infeksjoner
Som nevnt over vil vesikkeldefekten ved Chediak-Higashi syndrom gi flere alvorlige konsekvenser for fagocyttfunksjonen. Dette gir risiko for pyogene bakterieinfeksjoner (f.eks. stafylokokker og streptokokker) og visse soppinfeksjoner, oftest i hud og luftveier. Andre inflammatoriske manifestasjoner er periodontitt og mukokutane ulcerasjoner.

Blødningstendens
Trombocyttaggregering er avhengig av at at trombocytter slipper ut granuler med protrombotiske molekyler. De viktigste trombocyttgranulene i denne prosessen omtales som platelet dense bodies, og inneholder ADP, ATP og ionisert kalsium. Ikke overraskende vil degranulering av dense bodies også påvirkes av LYST-mutasjonen ved Chediak-Higashi syndrom. Siden dette er en trombocyttdefekt (og ikke en koagulasjonsfaktordefekt), er blødningstendensen som regel mild, med slimhinneblødning og ekkymoser som vanligste presentasjon.

Nevrologiske symptomer
Vesikkeltransport og endo-/eksocytose er avgjørende for normal nevronfunksjon. Pasientene vil ha varierende grad av nevrologiske manifestasjoner, som kan inkludere kognitiv dysfunksjon, cerebellær ataksi, parkinsonisme og sensorisk polynevropati. Symptomdebut varierer, men de fleste opplever progredierende nevrologiske symptomer. Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon vil i de fleste tilfeller kurere de hematologiske og immunologiske manifestasjonene (se Behandling), men vil naturlig nok ikke gi bedring av albinisme eller nevrologiske symptomer da vesikkeldefekten vil vedvare i alle ikke-hematopoietiske celler (f.eks. nevroner og melanocytter).

Akselerert fase (hemofagocytisk lymfohistiocytose)
Opp til 85% av pasientene oppleve en akselerert sykdomsfase som kjennetegnes hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH), hvor ukontrollert hyperaktivering av makrofager og T-celler resulterer i feber, lymfadenopati, hepatosplenomegali, cytopenier og hyperferritinemi. Årsaken til HLH-utvikling hos pasienter med Chediak Higashi-syndrom er omdiskutert, men antas å være forårsaket av defekt degranulering av perforin og granzym B fra NK-celler (se Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)).

Intracellulære kjempeinklusjoner
Defekt vesikkeltransport resulterer i akkumulering av store vesikler i cytoplasma, som kan ses som kjempeinklusjoner (giant inclusion bodies) under lysmikroskopi. Det er usikkert hvorfor de defekte intracellulære inklusjonene blir store, men det er antatt at fravær av normal transport/fusjonering fører til abnormal fusjonering av de immobile vesiklene.

Diagnostikk
Chediak-Higashi bør mistenkes hos barn med hypopigmentering, medfødt nøytropeni, immunsvikt og residiverende pyogene infeksjoner, samt uforklarlige nevrologiske manifestasjoner.

  • Blodutstryk: intracellulære kjempeinklusjoner i leukocytter og trombocytter
  • Håranalyse (polarisert lysmikroskopi): klumpet melanin
  • Gentest: sekvensanalyse av LYST-genet, med eventuelt delesjon/duplikasjonanalyse

Differensialdiagnoser

Behandling
Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon kan kurere de hematologiske og immunologiske defektene ved Chediak-Higashi, og bør gjennomføres så raskt som mulig etter at diagnosen er stilt. Etter slik stamcelletransplantasjon vil donorstamcellene gi opphav til normale hematopoetiske celler, inkludert fagocytter og trombocytter. Partiell okulokutan albinisme krever solbeskyttende tiltak som solkrem og solbriller. Det finnes ingen behandling for de progredierende nevrologiske symptomene, men det er viktig med tidlig og tverrfaglig rehabilitering.

Referanser

  • Introne WJ, Westbroek W, Golas GA, et al. Chediak-Higashi Syndrome. 2009 Mar 3 [Updated 2015 Jan 15]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5188/
  • Stiehm ER. Chediak-Higashi syndrome. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/chediak-higashi-syndrome (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.
  • Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2018;38(1):129-143.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. www.immu.no