Kardial sarkoidose

Sammen med fire dyktige kolleger har jeg skrevet en artikkel om kardial sarkoidose i Tidsskrift for Den norske legeforening. Du finner link til artikkelen nederst i dette blogginnlegget.

Sarkoidose er en immunmediert systemsykdom som kan ramme tilnærmet alle kroppens organer. Immunpatogenesen antas å spenne over to faser, hvor den første fasen kjennetegnes av granulomatøs betennelse, mens andre fase domineres av fibrosedannelse. Granulomatøs betennelse (med eller uten ledsagende fibrose) kan føre til dysfunksjon av affiserte organer.


Første fase (granulomatøs betennelse): CD4+ Th1-mediert

I den første fasen stimulerer et utløsende antigen produksjon av CD4+ hjelpeceller av Th1 subtype. Disse CD4+ Th1-cellene produserer interferon-y (IFN-y), noe som aktiverer nærliggende makrofager. De aktiverte makrofagene produserer tumornekrosefaktor (TNF), som stimulerer CD4+ Th1-cellene og fører til en positiv feedback-mekanisme. Under kronisk cytokinstimulering vil makrofagene omdannes til epitelioide celler som fusjonerer til multinukleære kjempeceller. En ansamling av epiteloide celler, multinukleære kjempeceller og lymfocytter kalles et granulom.

Utfallet av første fase varierer fra pasient til pasient. Hos noen vil den patologiske immunresponsen opphøre, og granulomene forsvinne. Andre pasienter vil entre andre sykdomsfase, som hovedsaklig kjennetegnes av fibrose (arrdannelse).

Andre fase (fibrosedannelse): CD4+ Th2-mediert

I sykdommens andre fase ses polarisering mot CD4+ T-hjelpeceller av Th2 subtype. Slike Th2-celler produserer cytokiner (som IL-4) som stimulerer fibroblaster til å øke kollagenproduksjon, noe som kan resultere i fibrose.

Sarkoidose – klinisk presentasjon

Symptomene ved sarkoidose er svært varierende, og avhenger blant annet av lokalisasjon og utbredelse av granulomer og fibrose, samt grad av organdysfunksjon. Sarkoidose rammer oftest lungene, men halvparten av pasientene har ekstrapulmonal affeksjon. Ved kardial sarkoidose kan inflammasjon og fibrose i myokard føre til hjertesvikt og livstruende arytmier.

I artikkelen i Tidsskriftet tar vi for oss epidemiologi, patogenese, symptomer, utredning og behandling av kardial sarkoidose. 

Trykk på bildet (eller trykk her) for å lese artikkelen.

Komplementsystemet: oppdatert figur og tabell

Vi har gleden av å presentere en revidert versjon av figuren som viser komplementaktivering. Den nye figuren gir en mer korrekt og detaljert gjengivelse av komplementsystemet, og belyser forskjellene i klassisk, alternativ og MBL-mediert komplementaktivering. Den tilhørende tabellen (tabell 2.1) er også revidert. Den nye figuren og den oppdaterte tabellen er nå å finne i heftet og i videoforelesningene.

Håper dere liker det!

PS: tabellen som omhandler komplementsystemets funksjoner (tabell 2.2) er uendret.

Lær mer om komplementsystemet i forelesning 2:

Immunglobuliner, klasseskifte og IgG4-relatert sykdom

Dette innlegget omhandler en veldig fascinerende immunmediert sykdom som kalles IgG4-relatert sykdom. Sammen med to kolleger har jeg hatt gleden av å skrive en klinisk oversiktsartikkel om denne sykdommen, og du finner link til artikkelen i Tidsskrift for Den norske legeforening nederst i innlegget.

For å forstå IgG4-relatert sykdom er man nødt til å forstå flere viktige immunologiske konsepter, som immunglobulinklasser, klasseskifte og samspill mellom leukocytter. I dette blogginnlegget skal vi forsøke å forklare noen av disse konseptene, noe som forhåpentligvis vil bidra til økt forståelse av B-celleimmunologi og IgG4-relatert sykdom.

For mer informasjon viser jeg til immu.no-heftet og videoforelesning nummer 5 og 6.

IgG4-relatert sykdom

IgG4-relatert sykdom er en immunmediert, fibroinflammatorisk systemsykdom. Med det mener vi at sykdommen:

  • Er forårsaket av immunaktivering (immunmediert)
  • Kjennetegnes av inflammasjon og fibrose (fibroinflammatorisk)
  • Kan ramme mange forskjellige organer (systemsykdom)

IgG4-relatert sykdom er altså en tilstand hvor vedvarende immunaktivering fører til betennelse (inflammasjon) og arrdannelse (fibrose) i et eller flere organer. Pasientene har varierende grad av organaffeksjon; hos noen rammes pankreas og galleveier, hos andre nyrene og aorta, mens andre i hovedsak får påvirkning av spyttkjertler. Som dere forstår kan sykdommen gi svært forskjellige symptombilder avhengig av hvilke organer som er affisert.

Men hva er IgG4 – og hva har IgG4 med denne sykdommen å gjøre?

Immunglobuliner (antistoffer) – struktur

Når en naiv B-celle aktiveres omdannes den til en plasmacelle. Slike plasmaceller har som oppgave å produsere immunglobuliner (også kalt antistoffer).

Immunglobuliner består av to tunge kjeder og to lette kjeder. Hver kjede består av en variabel region og en konstant region.

De variable regionene til en tung og en lett kjede danner en Fab-region, mens de konstante regionene til to tunge kjeder danner Fc-regionen. En immunglobulinmonomer består av to Fab-regioner og én Fc-region.

Fab-regionene binder til antigen, og bestemmer antistoffenes spesifisitet. Fc-regionen binder (og aktiverer) immunforsvarets effektorsystemer, slik som makrofager, granulocytter og komplement. Fc regionen bestemmer i tillegg hvilken klasse antistoffet tilhører.

Immunglobuliner (antistoffer) – hovedklasser

Fra forelesning 5 og 6 vet vi at det finnes fem hovedklasser av immunglobuliner, nemlig IgG, IgA, IgM, IgE og IgD. Det er Fc-regionen som avgjør klassen, og de ulike immunglobulinklassene har derfor forskjellig Fc-region. Fc-regionene til IgG, IgA, IgM, IgE og IgD har forskjellig evne til å aktivere diverse effektorsystemer, og de stimulerer derfor ulik immunrespons. For eksempel er IgG med på å fremme den bakteriespisende evnen til makrofager, mens IgE kan bistå eosinofile granulocytter i kampen mot parasitter.

Hvilken immunglobulinklasse som er optimal i en gitt situasjon avhenger av hva slags trussel man står ovenfor. Dersom kroppen utsettes for en infeksjon ønsker vi at plasmacellene skal skifte Fc-regionen til antistoffene slik at de produserer den klassen som best kan bekjempe den aktuelle infeksjonen. Denne prosessen hvor Fc-regionen byttes ut kaller vi klasseskifte.

Hvordan vet plasmacellene hvilken antistoffklasse de skal produsere? Jo, den får beskjed fra T-hjelpecellen. T-hjelpecellen skiller ut cytokiner som dikterer klasseskiftet.

Klasseskifte – steg for steg

For å forstå konseptet klasseskifte må vi først forstå hvordan et immunglobulin produseres. For å illustrere dette skal vi skal vi se på hvordan den tunge kjeden lages.

Hvis vi skal produsere en tung kjede blir vi nødt til å koble sammen én variabel region og én konstant region. Genene som koder for disse segmentene finnes i kromosom 14. Vi har sagt at vi har fem hovedklasser av immunglobuliner, og ikke overraskende finnes det derfor fem gener for den konstante regionen til de tunge kjedene (som til slutt vil utgjøre Fc-regionen). Dette er Fcμ (IgM), Fcδ (IgD), Fcy (IgG), Fcε (IgE) og Fcα (IgA).

For å produsere en tung kjede må det genetiske maskineriet koble sammen én variabel region og én konstant region. Når det genetiske maskineriet (transkripsjonsverktøyet) skal transkribere DNA til mRNA vil den starte oppstrøms, og transkribere DNA-tråden helt til det har én variabel region og én konstant region. Siden IgM er den første konstante regionen vil dette alltid være den første klassen som produseres etter aktivering av naive B-celler.

Det at IgM er den første antistoffklassen som produseres betyr ikke at IgM er den optimale antistoffklassen mot alle trusler, tvert i mot. Det reflekterer bare at IgM er den første konstante regionen nedstrøms for den variable regionen.

Dersom vi skal klasseskifte til en annen immunglobulinklasse er vi nødt til å endre på rekkefølgen av de konstante regionene, slik at transkripsjonsverktøyet møter en annen Fc-region nedstrøms for den variable regionen. For å få til dette må vi klippe og lime – og dette gjør vi ved å legge inn to kutt for deretter lime sammen. Det første kuttet skjer i området mellom den variable og de konstante regionene (punkt 1), og dette kuttet stimuleres av interaksjonen mellom CD40 på overflaten B-cellen og CD40L på overflaten av T-hjelpecellen. Som vi husker fra forelesning 5 er dette det andre signalet i B-celleaktivering. Det andre kuttet kan skje på tre forskjellige steder (punkt 2a, 2b eller 2c).

Hvor det andre kuttet skjer bestemmes av cytokiner som produseres fra T-hjelpecellen. For eksempel vil produksjon av interferon-y (IFN-y) føre til klasseskifte til IgG.

Som vi ser vil disse to kuttene (i 1 og 2a) føre til at vi klipper ut Fc-regionene til IgM (Fcμ) og IgD (Fcδ), slik at Fc-regionen som svarer til IgG (Fcy) blir den første nedstrøms for den variable regionen. Det betyr at transkripsjonsverktøyet nå kobler den variable regionen sammen med Fcy, noe som resulterer i produksjon av antistoffer av IgG-klassen.

Immunglobuliner (antistoffer) – subklasser

I tillegg til de fem hovedklassene finnes det også noen subklasser. Immunglobulin G (IgG) har fire subklasser som kalles IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4. Disse subklassene har nesten identisk Fc-region, men små forskjeller i hinge-regionen (regionen mellom Fab og Fc) gjør at de har noe ulik funksjon.

IgG1 er den dominerende IgG-subklassen i blodet til friske individer, mens IgG4 kun utgjør < 5% av den totale IgG-konsentrasjonen. IgG1 er et pro-inflammatorisk immunglobulin – det vil si at det fører til økt aktivering av immunforsvaret, og dermed bidrar til økt inflammasjon. IgG4, derimot er et anti-inflammatorisk immunglobulin – det vil si at det fører til redusert inflammasjon.

IgG4-relatert sykdom: terminologi og histopatologiske funn

I biopsier fra affiserte organer hos pasienter med IgG4-relatert sykdom ses infiltrasjon og akkumulering av IgG4-positive plasmaceller. Det vil si plasmaceller som:

  • På overflaten har B-cellereseptorer med Fc-regioner av IgG4-subklassen.
  • Produserer antistoffer av IgG4-subklassen

Det betyr at disse plasmacellene har blitt aktivert, og gjennomført klasseskifte til IgG4. I tillegg til de IgG4-positive plasmacellene ble det bemerket et spesielt fibrosemønster som omtales som storiform fibrose.

Så sykdommen kjennetegnes histopatologisk av:

  • Lymfoplasmacytisk inflammasjon med høy andel IgG4-positive plasmaceller
  • Storiform fibrose

I tillegg ble det hos mange av pasientene funnet forhøyede nivåer av IgG4 antistoffer i blodet. Disse funnene med IgG4-positive plasmaceller og høye nivåer av plasma IgG4 ga sykdommen dens navn – IgG4-relatert sykdom.

Patofysiologi

Vi har altså sagt foreløpig:

  • IgG4-relatert sykdom kjennetegnes av inflammasjon
  • IgG4 er et anti-inflammatorisk immunglobulin – det fører til redusert inflammasjon

Det virker rart å oppkalle en inflammatorisk sykdom etter et anti-inflammatorisk molekyl. 

Dette paradokset har utfordret teorien om IgG4-molekylets rolle i utviklingen av IgG4-relatert sykdom. Det verserer flere teorier, men en av dem innebærer at de IgG4-positive plasmacellene ikke er direkte involvert i patogenesen, men heller en konsekvens av en dysfunksjonell immunrespons. Her er teorien:

  • B-celler presenterer antigen til T-hjelpeceller
  • Aktiverte T-hjelpeceller produserer cytokiner som:
    • Stimulerer B-celler til å gjennomgå klasseskifte til IgG4
    • Stimulerer makrofager og fibroblaster, noe som resulterer i inflammasjon og fibrose

I følge denne teorien er det altså ikke IgG4-molekylene som fører til problemene. Det er heller en vedvarende aktivering av T-hjelpeceller, makrofager og fibroblaster som fører til de fibroinflammatoriske forandringene som resulterer i symptomer og organdysfunksjon. Cytokiner fra de aktiverte T-hjelpecellene stimulerer infiltrasjon av plasmaceller og klasseskifte til IgG4.

Et medikament som heter rituksimab virker å være effektiv behandling i IgG4-relatert sykdom. Rituksimab er et monoklonalt anti-CD20 antistoff som fører til apoptose av B-celler. Den terapeutiske effekten til rituksimab virker vanskelig å forklare dersom man ser for seg at B-celler (det vil si plasmaceller og IgG4) kun har en passiv rolle i sykdommen. Dette kan muligens forklares av at det er B-celler som presenterer antigen til T-hjelpecellene, og derfor er med på å opprettholde den vedvarende T-celleaktiveringen. Dersom man fjerner B-cellene med rituksimab vil T-celleaktiveringen (og dermed stimulien for inflammasjon og fibrose) opphøre.

Dersom du er interessert i å lære mer om IgG4-relatert sykdom, inkludert symptomer, diagnostikk og behandling vises det til nevnte klinisk oversiktsartikkel i Tidsskriftet.

Trykk her (eller på bildet) for å lese artikkelen.

Kardinaltegn ved inflammasjon

Jobben som lege går ofte ut på å vurdere om det foreligger inflammasjon. Har den febrile kvinnen erysipelas? Er tåsmertene forårsaket av urinsyregikt? Har såret fra hundebittet blitt infisert?

Hva er det man egentlig ser etter når man skal vurdere om det foreligger inflammasjon. Jo, man ser etter følgende kardinaltegn:

  • Rødme (rubor)
  • Varme (calor)
  • Hevelse (tumor)
  • Smerte (dolor)

Disse kardinaltegnene er uttrykk for inflammasjon, det vil si at de er uttrykk for aktivering av immunforsvaret. I dette blogginnlegget skal vi forsøke å besvare følgende spørsmål:

  • Hvordan oppstår rubor, calor, dolor og tumor?
  • Hvorfor oppstår rubor, calor, dolor og tumor?

Hovedaktøren i produksjon av disse kardinaltegnene er histamin. Histamin er et vasoaktivt stoff som slippes ut fra aktiverte mastceller, og fører til følgende konsekvenser:

  • Vasodilatasjon av prekapillære arterioler
  • Økt permeabilitet i postkapillære venuler

Vasodilatasjon av prekapillære arterioler fører til økt blodstrøm til det affiserte vevet. Dette resulterer i rødme (rubor) og varme (calor) – fordi blod er rødt og varmt. Økt permeabilitet i postkapillære venuler tillater serumproteiner og immunceller å entre det inflammerte vevet. Etter hvert vil akkumulering av væske, proteiner og celler i vevet føre til hevelse (tumor).

Det er enkelt å forstå hvorfor dette er en gunstig respons. Dersom det foreligger en infeksjon i et (vev for eksempel i huden på armen) vil vi sørge for å få et tilstrekkelig antall immunceller til det infiserte vevet for å forsøke å bekjempe patogenet. Blodet er fullt av immunceller (som nøytrofile granulocytter) og proteiner (som komplementsystemet) som vi ønsker å rekruttere til kampen. Det gjelder bare å få disse cellene og proteinene til kampsonen. Vasodilatasjon fører til økt blodtilførsel i det affiserte vevet, mens økt permeabilitet gjør det enklere for celler og proteiner å forlate blodbanen og entre vevet.

Smertene (dolor) som oppstår er et resultat av flere ting. Histamin, sammen med andre proteiner som bradykinin og substans P, stimulerer lokale perifere nerveendinger, noe som fører til smerte.

Mastceller og histamin blir av mange først og fremst assosiert med allergiske og anafylaktiske reaksjoner. Det er riktig at mastcellene og histamin kan mediere slike ugunstige (og i noen tilfeller livstruende) situasjoner, men det er viktig å innse at mastcellene også er sentrale aktører i en funksjonell immunrespons.

Kasuistikk: en kvinne med diaré og leddsmerter

I dette blogginnlegget ønsker jeg å dele ett av de sterkeste inntrykkene fra min tid som turnuslege. Det dreier seg om en sykehistorie hvor det tok over 10 år fra symptomdebut til korrekt diagnose ble stilt. Det representerer mye av det som gjør arbeidshverdagen i helsevesenet så meningsfull, givende og inspirerende:

  1. Å bidra til å utgjøre en forskjell for en pasient.
  2. Å lære av dyktige, erfarne kolleger.

Denne kasuistikken har blitt publisert i Tidsskrift for Den norske legeforening, og presentert på et fellesmøte for leger ved Stavanger universitetssjukehus.

Trykk her for å lese artikkelen i Tidsskriftet

Se video av forelesningen under (kilde: SUS praksisnytt, YouTube).

CTLA-4 i kreft og autoimmune sykdommer.

Cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) er et overflateprotein som finnes på regulatoriske T-celler og aktiverte T-celler. CTLA-4 spiller en viktig rolle i immunologisk toleranse (se forelesning 11). Med det mener vi at dette proteinet er med på å forhindre utviklingen av autoimmune sykdommer.

Aktivering av cytotoksiske T-celler

Fra forelesning 7 vet vi at cytotoksiske T-celler krever to signaler for å aktiveres. Det første signalet er at T-cellereseptoren (TCR) og koreseptoren (CD8) binder antigen presentert på MHC I-molekyler på overflaten av målcellen. Siden dette signalet innebærer binding av et antigen vil signalet være forskjellig for en influensavirus-spesifikk T-celle og en rhinovirus-spesifikk T-celle. Vi sier derfor at det første signalet er antigen-spesifikt.

Det andre signalet i T-celle-aktivering er antigen-uspesifikt. Det vil si at det ikke involverer binding av antigen. Siden det ikke involverer binding av antigen vil dette signalet være likt for alle cytotoksiske T-celler, uavhengig om T-cellen er spesifikk for influensaviurs, rhinovirus, eller hvilket som helst annet patogen. Det andre signalet er at CD28 på overflaten av T-cellen binder molekylet B7 på overflaten av en antigen-presenterende celle (APC).

Immunologisk toleranse

I forelesning 11 lærer vi om immunologisk toleranse, det vil si immunforsvarets evne til å ikke angripe våre egne celler. For å opprettholde immunologisk toleranse er det avgjørende å begrense aktiveringen av T-celler, blant annet ved hjelp av proteinet CTLA-4.

CTLA-4

CTLA-4 uttrykkes altså på regulatoriske T-celler og på alle aktiverte T-celler (inkludert aktiverte cytotoksiske T-celler). Det er viktig å understreke at det er først etter aktivering at cytotoksiske T-celler starter å uttrykket CTLA-4. Inaktiverte (naive) versjoner av disse cellene har ikke dette proteinet på overflaten.

CTLA-4 kan, på samme måte som CD28, binde til B7 på overflaten av antigen-presenterende celler. Det vil si at på overflaten en aktivert cytotoksisk T-celle finner vi to proteiner som kan binde B7 – både CD28 og CTLA-4. Hovedforskjellene mellom disse to proteinene er oppsummert i tabellen under.

Som dere ser er det to hovedforskjeller mellom CD28 og CTLA-4, nemlig affiniteten for B7 og effekten av binding til B7. Når CD28 binder B7 aktiveres T-cellen. Når CTLA-4 binder B7 deaktiveres T-cellen. I tillegg har CTLA-4 høyere affinitet (bindingsstyrke) for B7 enn CD28. Det vil si at hvis en T-celle uttrykker begge disse proteinene, så er det CTLA-4 som vil vinne kampen om å binde B7 fordi den har høyere affinitet.


La oss nå gå stegvis gjennom hva som skjer når en naiv cytotoksisk T-celle blir aktivert

  1. T-cellen binder antigen på den antigen-presenterende cellen (signal 1)
  2. CD28 på T-cellen binder B7 på den antigen-presenterende cellen (signal 2)

Resultatet av dette er at T-celle blir aktivert (og starte å utøve sin funksjon). Samtidig starter den å uttrykke CTLA-4. Siden aktiverte T-celler er avhengig av kontinuerlig antigen-stimulering vil de hele tiden forsøke å binde til antigen på antigen-presenterende celler, men når de nå gjør dette på nytt vil det andre signalet være CTLA-4 (i stedet for CD28) som binder B7, og T-cellen blir deaktivert.

Dette prinsippet er avgjørende for at T-cellene ikke skal gå løpsk. Vi ønsker at de skal være kortlevde. Vi vil deaktivere dem nesten umiddelbart etter at de er aktivert. Dette er med på å forhindre vedvarende aktivering av autoreaktive T-celler (T-celler som angriper våre egne celler) som kan føre til utvikling av autoimmun sykdom.

CTLA-4 finnes også på overflaten av regulatoriske T-celler (Foxp3+ CD4+ Treg). Disse cellene kan bruke CTLA-4 til å forhindre aktivering av cytotoksiske T-celler ved å blokkere det andre signalet i T-celleaktivering.

 

Immunforsvarets antineoplastiske egenskaper

Cytotoksiske T-celler har evnen til å drepe kreftceller, og disse tumorspesifikke T-cellene er i utgangspunktet veldig potente. Problemet er at de raskt blir deaktivert gjennom bl.a. CTLA-4-mekanismen, noe som kan forhindre T-cellene å overvinne kreftcellene. Dette har ført til at man har forsøkt å utvikle behandlingsmetoder for å forhindre deaktivering av denne typen immunceller i håp om at de kan eliminere kreftcellene fra kroppen. En av mekanismene som har blitt forsøkt er blokkering av CTLA-4 med et medikament som heter ipilimumab. Ved å forhindre at CTLA-4 binder til B7 vil ipilimumab tillate vedvarende aktivering av T-cellene som kan bekjempe kreftcellene.

Kan dere se for dere hva som er en viktig bivirkning med ipilimumab? Jo – autoimmune sykdommer (og annen immunotoksisitet) (1, 2). Dette er fordi vi har fjernet en av de viktigste mekanismene for å forhindre utvikling av autoimmune sykdommer – nemlig CTLA-4-mediert nedregulering av T-celler.

Det finnes også et medikament som har helt motsatt effekt av ipilimumab. Dette medikamentet heter abatacept og fungerer som en CTLA-4-agonist. Det vil si at det deaktiverer aktiverte T-celler. Kan dere tenke dere indikasjonen for abatacept? I hvilke situasjoner vil vi deaktivere T-celler? Jo – i autoimmune sykdommer (blant annet revmatoid artritt). Selv om man i teorien kunne forvente økt forekomst av kreft hos pasienter som bruker abatacept er det per i dag ikke beskrevet en slik sammenheng (3-5)


Litteratur

(1) Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 2016;54:139-48.

(2) June CH, Warshauer JT, Bluestone JA. Is autoimmunity the Achilles’ heel of cancer immunotherapy?. Nat Med. 2017;23(5):540-547.

(3) Simon TA, Smitten AL, Franklin J, et al. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme: an epidemiological assessment. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1819-26.

(4) Wadström H, Frisell T, Askling J. Malignant Neoplasms in Patients With Rheumatoid Arthritis Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors, Tocilizumab, Abatacept, or Rituximab in Clinical Practice: A Nationwide Cohort Study From Sweden. JAMA Intern Med. 2017;

(5) Alten R, Kaine J, Keystone E, Nash P, Delaet I, Genovese MC. Long-term safety of subcutaneous abatacept in rheumatoid arthritis: integrated analysis of clinical trial data representing more than four years of treatment. Arthritis Rheumatol. 2014;66(8):1987-97.

Akuttfasereaktanter og tocilizumab

Bakgrunn og relevante forelesninger:
Som vi vet fra forelesning 2 er det to ting som kan stimulere inflammasjon; infeksjoner (PAMPs) eller nekrose (DAMPs). I forelesning 11 beskrives hvordan inflammasjon kan oppstå gjennom tap av immunologisk toleranse og utvikling av autoimmun sykdom.

Inflammasjon

Inflammasjon er et resultat av et komplekst samspill mellom bl.a. leukocytter, komplementsystemet, endotelceller og cytokiner. Inflammasjon kan gi seg til uttrykk på forskjellige vis, avhengig av årsak, varighet og lokalisasjon. Eksempler inkluderer systemiske symptomer (som feber, vekttap, nattesvette), organspesifikke symptomer (som hoste, artritt, kolitt), kliniske funn (rubor, calor, dolor, tumor) og/eller endringer i laboratorieprøver.

Inflammasjonsmarkører

Når vi skal bruke laboratorieprøver til å vurdere om det foreligger inflammasjon måler vi nivåer av inflammasjonsmarkører. De vanligste inflammasjonsmarkørene er C-reaktivt protein (CRP), leukocytter og senkningsreaksjon.

Terminologi: inflammasjonsmarkører eller infeksjonsmarkører?
Forhøyede inflammasjonsmarkører forteller oss at det foreligger, nettopp, inflammasjon. Siden inflammasjon kan oppstå både ved infeksiøs stimulus (infeksjon/PAMP) og ikke-infeksiøs årsak (nekrose/DAMP, autoimmunitet) er det mer korrekt å omtale dette som inflammasjonsmarkører, og ikke infeksjonsmarkører.

Akuttfasereaktanter

Noen inflammasjonsmarkører er akuttfasereaktanter (også kalt «akuttfaseproteiner»). Dette er en fellesbetegnelse for proteiner som deler tre hovedegenskaper [1, 2]:

  • De produseres (i all hovedsak) i leveren
  • De sirkulerer i blod (og interstitiell væske)
  • Plasmakonsentrasjonen endres med minst 25% ved inflammasjon

Vi har to hovedklasser av akuttfasereaktanter; positive og negative (figur 1).

  • Positive akuttfasereaktanter: plasmakonsentrasjonen øker med ≥ 25% ifm inflammasjon
  • Negative akuttfasereaktanter: plasmakonsentrasjonen minker med ≥ 25% ifm inflammasjon

 

Figur 1. Endring i plasmakonsentrasjon av akuttfasereaktanter ved inflammasjon.

De ble opprinnelig kalt akuttfasereaktanter fordi endringen i plasmakonsentrasjonen først ble observert i forbindelse med akutte infeksjonssykdommer. Det har senere blitt klart at disse markørene også er forhøyet ved kroniske inflammasjonstilstander (som f.eks. autoimmune sykdommer og kreft), slik at prefikset akutt kan være noe misvisende [1, 2].

De vanligste akuttfasereaktantene er angitt i tabell 1. Som dere ser er CRP, ferritin, serum amyloid A, mannose-bindene lektin, fibrinogen, og komplementproteinen C3 og C4 eksempler på positive akuttfasereaktanter, mens albumin og transferrin er eksempler på negative akuttfasereaktanter.

Leukocytter og senkningsreaksjon er inflammasjonsmarkører (fordi vi bruker dem til å vurdere om det foreligger inflammasjon), men de er ikke akuttfasereaktanter (fordi dette ikke er proteiner som produseres i leveren).

Tabell 1. Utvalgte akuttfasereaktanter [2]

Hvordan endres konsentrasjonen til akuttfasereaktanter?

Ved inflammasjon produserer aktiverte immunceller cytokiner. De aller fleste cytokinervirker lokalt (autokrint eller parakrint), men noen kan også påvirke celler som ligger lengre unna inflammasjonsstedet. Et eksempel på dette er interleukin-6 (IL-6), et pro-inflammatorisk cytokin som produseres av blant annet aktiverte makrofager [3].

I tillegg til å stimulere omkringliggende immunceller (autokrint/parakrint), kan IL-6 også stimulere IL-6-reseptorer (IL-6R) på overflaten av hepatocytter i leveren (endokrint). Stimulering av hepatocyttene fører til økt produksjon av positive akuttfasereaktanter som CRP og ferritin [1, 2]. Dette fører til økte konsentrasjoner av disse proteinene i blodet, noe vi kan bruke i diagnostikk.

Det er også andre cytokiner som stimulerer produksjon av akuttfasereaktanter, men IL-6 omtales ofte som det viktigste cytokinet i denne sammenheng [2].

Funksjonen til akuttfasereaktanter

Kroppen utviklet ikke akuttfasereaktanter for at leger kunne bruke dem i diagnostikk. Akuttfasereaktantene har en rolle i immunforsvaret og har som funksjon enten å:

  • Bidra i kampen mot patogener (f.eks. CRP, C3, MBL, hepcidin), og/eller
  • Bidra i vevstilheling (f.eks. fibrinogen, haptoglobin)

Akuttfasereaktanter som primært bidrar til å bekjempe patogener vil ikke nødvendigvis være fordelaktige dersom inflammasjonen ikke er et resultat av infeksjon, slik som ved for eksempel ved nekrose (DAMPs) eller ved autoimmun sykdom. Ved en infeksjon ses en kortvarig, forbigående økning i akuttfasereaktanter (til infeksjonen er beseiret). Ved kroniske infalammatoriske sykdommer, derimot, kan man se vedvarende forhøyelse av disse proteinene, noe som kan føre til uheldige utfall som anemi og organskade (se SAA og hepcidin)

C-reaktivt protein (CRP)
CRP reflekterer ofte graden av inflammasjon, og bakterielle infeksjoner gir som regel høyere CRP-konsentrasjon enn virale infeksjoner. Denne prøven tas utallige ganger på alle sykehus, legevakter og legekontor hver eneste dag. Men hva er egentlig CRP? CRP fungerer som et opsonin (se forelesning 3) [1]. Det vil si at det kan binde til overflaten av et patogen (opsonisere), og øke sannsynligheten for at patogenet vil bli fagocytert og drept av makrofager. CRP kan også stimulere klassisk komplementaktivering, på samme måte som IgG og IgM [1]. Det betyr at CRP øker effektiviteten til det innate immunforsvaret gjennom økt fagocytose og komplement-mediert patogendrap.

Mannose-bindende lektin (MBL) og komplementproteiner
MBL kjenner vi til fra forelesning 2. Det er proteinet som kan binde til mannose (et polysakkarid som ofte uttrykkes på overflaten av patogener, men ikke på overflaten av våre egne celler) og stimulere MBL-mediert komplementaktivering. Både MBL og komplementproteiner (som C3, C4, faktor B) er positive akuttfasereaktanter, noe som øker sjansen for komplementaktivering og produksjon av opsoniner (C3b), kjemoattraktanter (C5a), anafylatoksiner (C3a, C5a) og MAC, noe som selvsagt vil være fordelaktig dersom inflammasjonen er forårsaket av infeksjon [1, 2]. 

Serum amyloid A (SAA)
SAA bidrar til å rekruttere immunceller til kampsonen. Hos pasienter med kronisk inflammatoriske sykdommer kan langvarig overproduksjon av SAA føre til avleiringer av dette proteinet i ett eller flere organer, noe som kan føre til dysfunksjon av de affiserte organene [1]. Dette fenomenet hvor deponering av SAA fører til organdysfunksjon kalles AA amyloidose.

Hepcidin
Bakterier er avhengig av jern for å kunne proliferere. Hepcidin er en akuttfasereaktant som begrenser jernopptak fra tarm og utslipp av jern fra jernlagre i makrofager. Resultatet er redusert plasmakonsentrasjon av jern (hypoferremi). En kortvarig hepcidinøkning vil være gunstig ved bakterieinfeksjoner, fordi det kan begrense bakterievekst. Ved kronisk inflammatorisk sykdom, derimot, vil den vedvarende hepcidinforhøyelsen (og derfor vedvarende reduksjon av jernkonsentrasjonen i blod) føre til anemi. Denne typen anemi kalles inflammasjonsanemi (tidligere kalt anemia of chronic disease) [1, 4].

Immunsupprimerte pasienter

Kronisk inflammatoriske sykdommer (som f.eks. revmatoid artritt og vaskulitter)) kjennetegnes av vedvarende aktivering av immunsystemet til tross for at det ikke foreligger en infeksjon. En slik langvarig immunrespons kan føre til skade på ett eller flere organer, noe som omtales som inflammatorisk (eller immunmediert) organskade. Pasienter med kronisk inflammatoriske sykdommer får ofte immunsupprimerende eller immunmodulerende medikamenter for å dempe immunresponsen og begrense organskade. Disse medikamentene påvirker kroppens evne til å produserer inflammasjon og er derfor (i større eller mindre grad) assosiert med økt risiko for infeksjoner. Et eksempel på et slikt medikamenter er tocilizumab [5, 6].

Tocilizumab
Tocilizumab er et monoklonalt antistoff mot IL-6-reseptoren (IL-6R) som brukes blant annet i revmatoid artritt [5]. Vi vet nå at IL-6 er et pro-inflammatorisk cytokin som blant annet stimulerer hepatocellulær produksjon av akuttfasereaktanter [1-3]. Ved å forhindre interaksjonen mellom IL-6 og dets reseptor vil tocilizumab begrense IL-6 sin evne til å oppregulere produksjon av akuttfasereaktanter.

Hos pasienter som bruker tocilizumab har vi altså ett problem:

  • De har økt risiko for infeksjoner
  • Infeksjoner gir ikke nødvendigvis betydelig stigning i akuttfasereaktanter.

Dette betyr at en pasient som bruker tocilizumab kan ha en alvorlig bakteriell infeksjon uten at man ser forventet stigning i CRP [7-10]. Dette er uheldig fordi:

  • CRP har vanligvis en rolle i immunforsvaret (opsonisering, komplementaktivering)
  • CRP brukes ofte til å vurdere alvorlighetsgraden av infeksjonen (og indikasjon for innleggelse og/eller antibiotikabehandling).

Det er viktig å kjenne til at tocilizumab hemmer interaksjonen mellom IL-6 og IL-6R (og dermed hemmer hepatocellulær produksjon av akuttfasereaktanter), fordi disse pasientene kan ha alvorlige bakterielle infeksjoner med lavt CRP-nivå [7-10]. Dersom man ikke er klar over dette, og samtidig støtter seg til CRP for å vurdere indikasjon for behandling, vil man risikere å overse livstruende, behandlingstrengende infeksjoner i denne pasientgruppen. Det er derfor svært viktig å vurdere behandlingsindikasjon ut fra et helhetsbilde – ikke bare CRP-nivået.

Andre immunsupprimerende eller immunmodulerende medikamenter kan også, i større eller mindre grad, forhindre forventet CRP-stigning gjennom supprimering av immunceller og/eller cytokinproduksjon/-funksjon. Immunsupprimerte pasienter utgjør en diagnostisk utfordring – de kan utvikle alvorlige (og ofte uvanlige) infeksjoner, men samtidig presentere milde symptomer og lave nivåer av inflammasjonsmarkører. Vær obs!

Litteratur

  • [1] Kushner I. Acute phase reactants. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on September 21, 2017).
  • [2] Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med. 1999;340(6):448-54.
  • [3] Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16(5):448-57.
  • [4] Schrier SL, Camaschella C. Anemia of chronic disease/inflammation. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on September 21, 2017).
  • [5] Venkiteshwaran A. Tocilizumab. MAbs. 2009;1(5):432-8.
  • [6] Campbell L, Chen C, Bhagat SS, Parker RA, Östör AJ. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50(3):552-62.
  • [7] Bari SF, Khan A, Lawson T. C reactive protein may not be reliable as a marker of severe bacterial infection in patients receiving tocilizumab. BMJ Case Rep. 2013;2013
  • [8] Fujiwara H, Nishimoto N, Hamano Y, et al. Masked early symptoms of pneumonia in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab treatment: a report of two cases. Mod Rheumatol. 2009;19(1):64-8.
  • [9] Nguyen MT, Pødenphant J, Ravn P. Three cases of severely disseminated Staphylococcus aureus infection in patients treated with tocilizumab. BMJ Case Rep. 2013;2013
  • [10] Christopher J. Edwards; IL-6 inhibition and infection: treating patients with tocilizumab, Rheumatology, Volume 51, Issue 5, 1 May 2012, Pages 769–770,