Category

Ukategorisert

X-bundet lymfoproliferativ sykdom (XLP1)

Genetikk og epidemiologi
Kjønnsbundet recessiv sykdom forårsaket av mutasjon i SH2D1A-genet, som koder signaling lymphocyte activation molecule (SLAM)-associated protein, forkortet SAP. Flere forskjellige mutasjoner er identifisert, som fører til fraværende eller dysfunksjonelt SAP. Siden tilstanden er kjønnsbundet rammer den tilnærmet utelukkende mannlige pasienter, og den har en anslått insidens på 1 tilfelle per 1 000 000 levendefødte guttebarn.

Det finnes to typer XLP, som omtales som XLP1 og XLP2. Denne artikkelen vil kun omhandle XLP1 (heretter kalt XLP).

Patofysiologi
Virus er obligat intracellulære patogener som implementerer sitt genom i vertscellens kjerne, hvorpå vertscellen starter å produsere virale proteiner med sitt genetiske maskineri. Virusinfiserte celler vil registrere infeksjonen gjennom mønstergjenkjenningsreseptorer, noe som resulterer i økt produksjon og utslipp av cytokiner (i hovedsak type 1 interferonene IFN-α og INF-β) som fremmer en antiviral immunrespons. De viktigste forsvarsmekanismene mot virusinfeksjoner er CD8+ cytotoksiske T-celler (CTLs) og NK-celler, som kan stimulerer virusinfiserte celler til å gjennomgå apoptose, noe som vil forhindre virusreplikasjon og begrense spredning til omkringliggende celler.

Cytotoksiske T-celler og NK-celler stimulerer apoptose gjennom de samme mekanismene, nemlig perforin/granzym B eller Fas/Fas ligand. Førstenevnte mekanisme starter med degranulering, hvorpå perforin danner et hull i målcellens cellemembran. Dette tillater serinproteasen granzym B å entre målcellen, hvor den kan aktivere cytoplasmiske caspaser, noe som stimulerer apoptose. Ved den Fas/Fas ligand-mekanismen binder Fas på overflaten av CTL eller NK-cellen til Fas ligand på overflaten av målcellen. Interaksjonen mellom Fas og Fas ligand (FasL) fører også til caspaseaktivering og apoptose.

Som vi ser er resultatet av begge mekanismene den sammen; aktivering av caspaser med resulterende apoptose av den virusinfiserte cellen. Forskjellen ligger kun i de initiale stegene av mekanismene.

Et sentralt spørsmål er hvorfor immunforsvaret har to celletyper som utøver samme funksjon. Svaret ligger i hvordan CTL og NK-celler gjenkjenner målceller. Cytotoksiske T-celler tilhører det adaptive immunforsvaret, og uttrykker T-cellereseptorer (TCR) som gjenkjenner virale peptidantigener presentert på MHC I-molekyler (se forelesning 7). Dersom en cytotoksik T-celle gjenkjenner et viralt antigen presentert på MHC I vil T-cellen aktiveres, og indusere apoptose av den virusinfiserte cellen.

NK-cellene er en del av det innate immunforsvaret, og på overflaten uttrykker de to typer reseptorer; drepereseptorer og levereseptorer. Drepereseptorene leter etter ting på overflaten av målcellen som vanligvis ikke skal være der, som for eksempel virale proteiner eller heat shock proteiner uttrykt på overflaten av målcellen. Levereseptorene leter etter ting på overflaten av målcellen som vanligvis skal være der, og i all hovedsak dreier dette seg om MHC I-molekyler. Balansen mellom stimulering av drepe- og levereseptorer avgjør skjebnen til målcellen. Dersom flere drepereseptorer enn levereseptorer blir stimulert, vil NK-cellen indusere apoptose av målcellen, mens hvis flere levereseptorer enn drepereseptorer stimuleres lar NK-cellen målcellen leve videre. Mekanismen til drepereseptorene er lett å forstå; tilstedeværelse av virale proteiner stimulerer målcelledrap. Levereseptorene kan konseptuelt være noe forvirrende, men har en logisk funksjon. Gitt at cytotoksiske T-celler er avhengig av å bli presentert virale peptidantigener på MHC I vil virus som klarer å nedregulere cellens MHC I-ekspresjon unnslippe gjenkjennelse av cytotoksiske T-celler. Det er her NK-cellens levereseptorer kommer inn. Dersom et virus nedregulerer MHC I-ekspresjon vil NK-cellens levereseptorer gjenkjenne fravær av noe som vanligvis skal være uttrykt. NK-cellene tolker dette som virusbetignet nedregulering av MHC I-ekspresjon, og induserer apoptose av målcellen.

Epstein-Barr virus (EBV) er et lymfocytotropt virus som infiserer B-celler. De aller fleste blir eksponert for viruset i ungdomsårene, og primærinfeksjonen er som regel asymptomatisk eller gir mononukleose. Viruset stimulerer aktivering og klonal proliferasjon av infiserte B-celler, men proliferasjonen er som regel kontrollert gjennom NK-celle og CTL-mediert apoptose av B-cellene. Etter primærinfeksjonen vil eventuell EBV reaktivering raskt bringes under kontroll av CD8+ T hukommelsesceller. Immunsvikt-tilstander som påvirker normal T-cellefunksjon er assosiert med alvorlig, ukontrollert EBV-infeksjon, både ved primærinfeksjon og reaktivering.

X-bundet lymfoproliferativ sykdom skyldes tap-av-funksjons-mutasjoner i SLAM-assosiert protein (SAP), et cytoplasmisk protein som uttrykkes i T-celler og NK-celler, og er avgjørende i bekjempelsen av virusinfeksjoner. Aktivering av SAP i cytotoksiske T-celler fører vanligvis til bedret TCR-signaltransduksjon og bidrar til normal T-celleaktivering, proliferasjon, celleinteraksjoner, cytokinutslipp og degranulering. Degranulering er som nevnt avgjørende for perforin/granzym B-mediert apoptose av virusinfiserte celler. Tilsvarende som cytotoksiske T-celler er NK-celler avhengig av SAP-aktivering for å gjennomføre degranulering av disse proapoptosiske proteinene.

Det er ikke bare CTL/NK-cellemediert B-celleapoptose som påvirkes av SAP-mutasjonen. SAP er også involvert i en prosess som kalles restimulerings-indusert celledød (RICD), hvor kronisk stimulerte lymfocytter gjennomgår apoptose. Ved XLP forhindrer SAP-dysfunksjon apoptose av kronisk aktiverte B-celler, noe som også bidrar til vedarende aktivering og ekspansjon.

Symptomer og funn
Mange av pasientene er asymptomatiske frem til primærinfeksjon med EBV, hvorpå den dysfunksjonelle immunresponsen mot EBV trigger infeksiøse, inflammatoriske og onkologiske komplikasjoner. Gjennomsnittsalderen ved diagnosetidspunktet er 2,5 år.

Klassisk symptomtriade:

  • Alvorlige EBV-infeksjoner (inkludert EBV-utløst HLH)
  • B-cellelymfom
  • Hypogammaglobulinemi


Alvorlige EBV-infeksjoner (inkludert EBV-utløst HLH) og B-cellelymfom
Defekt apoptose av EBV-infiserte B-celler forklarer hvorfor pasientene får alvorlige EBV-infeksjoner. Dersom pasienten overlever primærinfeksjonen med EBV, har de risiko for fulminant hepatitt ved senere reaktivering. Siden viruset også stimulerer B-celleproliferasjon, vil manglende infeksjonskontroll også øke risikoen for ukontrollert monoklonal B-celle-ekspansjon med fare for utvikling av B-cellelymfom. Disse lymfomene er som regel høygradige, ekstranodale non-Hodgkinlymfomer, ofte med utgangspunkt ileum eller cøkum, og har høy sannsynlighet for residiv etter vellyket kjemoterapi. En annen fryktet komplikasjon hos XLP-pasienter er utvikling av hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH), som nok kan forklares av defekt apoptose av makrofager og lymfocytter, med resulterende gradvis økende hyperinflammasjon og cytokinstorm.

Hypogammaglobulinemi
XLP kjennetegnes også av hypogammaglobulinemi, noe som kan virke paradoksal gitt den ukontrollerte ekspansjonen av B-celler. Dette forklares av at de prolifererende (EBV-infiserte) B-cellene har dysfunksjonell antistoffproduksjon, samt at SAP-aktivering i T-hjelpeceller er nødvendig for utvikling av germinale sentre og klasseskifte. Flere immunglobulinklasser kan affiseres. De fleste har reduserte nivåer av IgG, med varierende nivåer av øvrige klasser. IgM kan være forhøyet, noe som kan reflektere defekt klasseskifte. XLP er en viktig differensialdiagnose til vanlig variabel immunsvikt (CVID), da XLP har signifikant høyere mortalitet ved interkurrent EBV-infeksjon.

Diagnostikk
X-bundet lymfoproliferativ sykdom bør mistenkes hos en mannlig pasient med alvorlig EBV-infeksjon, HLH, immunsvikt med hypogammaglobulinemi og/eller residiverende B-cellelymfom. Pasientene bør undersøkes for utslett, lymfadenopati og hepatosplenomegali, gjennomføre orienterende blodprøver (inkludert immunglobulinkvantifisering) og benmargsundersøkelse, og utredes for infeksjoner og malignitet.

Diagnostiske kriterier:

  • Mannlig pasient med:
    • Lavt eller fraværende SAP ved flowcytometri
    • Identifkasjon av hemizygot patogen variant av SH2D1A


Utvalgte differensialdiagnoser:

  • XIAP-mangel (også kalt XLP2)
  • Familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose
  • Griscelli syndrom type 2
  • Chediak-Higashi syndrom
  • Vanlig variabel immunsvikt
  • IL-2-induserbar T-cellekinase (ITK)-mangel


Behandling

  • Regelmessig infusjon med intravenøs immunglobulin (IVIg)
  • Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon
  • HLH: vanlig protokoll (eventuelt rituksimab og IVIg)
  • Lymfom: standard kjemoterapi

Referanser

  • Zhang K, Wakefield E, Marsh R. Lymphoproliferative Disease, X-Linked. 2004 Feb 27 [Updated 2016 Jun 30]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1406/ (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • Bleesing JJH. X-linked lymphoproliferative disease. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com/contents/x-linked-lymphoproliferative-disease (Accessed on May 23rd, 2018.)
  • De vries E. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):108-19.
  • Geha RS, Notarangelo L. Case Studies in Immunology, A Clinical Companion. Garland Science Taylor & Francis Group LLC; 2016.
  • Vikse J. Immu (forelesningshefte). 2018. http://www.immu.no